Tolterodyna, Tolterodinum - Zastosowanie, działanie, opis

Tolterodyna jest związkiem blokującym receptory muskarynowe pęcherza moczowego. Lek stosowany jest w terapii pęcherza nadreaktywnego objawiającego się częstym oraz naglącym oddawaniem moczu jak również naglącym nietrzymaniem moczu.

Tolterodynę stosuje się z posiłkiem bądź niezależnie od posiłku.

Dawkowanie związku zależne jest od nasilenia objawów chorobowych odpowiedzi na leczenie oraz stanu klinicznego pacjenta.

Zwykle stosowane dawki u osób dorosłych: od 1 mg do 4 mg na dobę.

U pacjentów cierpiących z powodu działań niepożądanych leku oraz u osób z zaburzeniami czynności wątroby oraz nerek zaleca się zmniejszenie podawanej dawki związku.

Przeciwwskazaniem do stosowania związku jest występowanie reakcji nadwrażliwości na tolterodynę. Dodatkowo substancji nie należy przyjmować w razie pojawienia się zatrzymania moczu, toksycznego rozszerzenia okrężnicy czy ciężkiej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Przeciwwskazaniem do leczenia tolterodyną jest także niekontrolowany przebieg jaskry z wąskim kątem przesączania oraz Myasthenia gravis.

Przed rozpoczęciem leczenia tolterodyną należy przeprowadzić pełną diagnostykę nagłego parcia na pęcherz czy nietrzymania moczu, aby wykluczyć przyczyny organiczne tych schorzeń. Należy także pamiętać, że związek nie ma działania przyczynowego, niweluje jedynie objawy chorobowe.

Lek nie jest substancją selektywną i może wywoływać obwodowe  jak i centralne działania niepożądane. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów cierpiących na schorzenia, które mogą ulec zaostrzeniu pod wpływem działania cholinolitycznego tolterodyny. Należy zatem kontrolować osoby z jaskrą, niedrożnością dróg moczowych czy ryzykiem całkowitego zatrzymania moczu, przepukliną rozworu przełykowego, niedrożnością przewodu pokarmowego oraz z jego osłabioną perystaltyką. Związek u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby i nerek lub z neuropatią obwodową również  powinien być stosowany z zachowaniem wszelkich środków ostrożności.

Podawanie wysokich dawek tolterodyny wiąże się z ryzykiem wydłużenia odcinka QT. Na działanie to bardziej narażone są osoby jednocześnie stosujące leki przeciwarytmiczne, zwłaszcza klasy IA oraz III, a także cierpiące na zaburzenia elektrolitowe takie jak hipokaliemią, hipomagnezemią czy hipokalcemią. Objawy te mogą także wystąpić u pacjentów z chorobami mięśnia sercowego (kardiomiopatia, dusznica bolesna, niewydolność serca) oraz u osób posiadających wydłużony odcinek QT bądź cierpiących na bradykardię czy inne zaburzenia rytmu serca.

Nie można wykluczyć pojawienia się interakcji farmakokinetycznej (wpływ na metabolizm) podczas spożywania soku grejpfrutowego i jednoczesnej terapii tolterodyną.

Tolterodyna oddziałuje na receptory muskarynowe, mogąc powodować zaburzenia widzenia oraz upośledzenie sprawności psychomotorycznej. Związek wywiera negatywny  wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.

Jednoczesne stosowanie preparatów z dziurawca pospolitego może prowadzić do nasilenia szybkości metabolizmu tolterodyny. Istnieje ryzyko osłabienia działania terapeutycznego leku.

Związek podawany zwierzętom w wielokrotnie wyższych dawkach niż u ludzi wywoływał poronienia oraz wady wrodzone. Nie ma danych z badań klinicznych określających bezpieczeństwo stosowania cząsteczki u kobiet ciężarnych i dlatego nie zaleca się podawania tolterodyny w trakcie ciąży, chyba, że korzyści z leczenia dla matki przewyższają ryzyko zdrowotne dla zarodka/płodu oraz gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy.

Decyzję o stosowaniu tolterodyny podczas ciąży podejmuje lekarz.

Badania na zwierzętach wskazują na przenikanie tolterodyny do mleka samic w małych ilościach. Natomiast nie wiadomo czy lek przechodzi do pokarmu kobiecego. Jednakże biorąc pod uwagę małą wielkość cząsteczki oraz wysoką absorpcję po podaniu doustnym obecność związku w mleku kobiecym jest prawdopodobna. Należy pamiętać, że długotrwałe przyjmowanie substancji o profilu blokującym receptory muskarynowe może wpływać na proces produkcji mleka.

Stosowanie tolterodyny w czasie laktacji jest dopuszczalne jeśli nie ma bezpieczniejszej alternatywy oraz gdy korzyści z leczenia dla matki przewyższają ryzyko zdrowotne dla dziecka. Zanim rozpocznie się leczenie tolterodyną zaleca się rozważenie podania leków z tej samej grupy terapeutycznej, ale o większym profilu bezpieczeństwa. Jeśli natomiast konieczna okaże się terapia związkiem, należy obserwować dziecko pod kątem pojawienia się działań niepożądanych zwłaszcza o profilu antycholinergicznym.

Decyzję o stosowaniu tolterodyny podczas laktacji podejmuje lekarz.

Objawami przedawkowania tolterodyny są zaburzenia w oddawaniu moczu oraz nieprawidłowa akomodacja oka. Dodatkowo mogą pojawić się ośrodkowe objawy takie jak omamy, znaczne pobudzenie oraz drgawki. Istnieje także ryzyko wystąpienia niewydolności oddechowej i zaburzeń rytmu serca.

Tolterodyna należy do związków o aktywności cholinolitycznej.

Fizjologicznie w pęcherzu moczowym występują receptory muskarynowe, które stanowią cześć układu przywspółczulnego. W naturalnych warunkach, acetylocholina aktywuje powyższe receptory powodując skurcz mięśnia wypieracza moczu oraz rozluźnienie zwieracza wewnętrznego cewki moczowej. Działanie to ma na celu ułatwienie oraz przygotowanie organizmu do procesu mikcji (oddawania moczu).

Mechanizm działania tolterodyny oraz jej pochodnej 5-hydroksymetylowej polega na blokadzie receptorów muskarynowych. Jako kompetycyjni antagoniści tych struktur, powodują osłabienia kurczliwości pęcherza moczowego oraz zmniejszenie jego niepełnego opróżniania. Działania te łagodzą dolegliwości towarzyszące pęcherzowi nadreaktywnemu. Należy jednak pamiętać, że związek nie leczy przyczyny schorzenia, tolterodyna działa jedynie na objawy choroby.

Związek wykazuje zwiększoną aktywność antagonistyczną wobec pęcherza moczowego niż ślinianek, co zmniejsza ryzyko pojawienia się ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Jednakże nie można wykluczyć ich wystąpienia w trakcie terapii. Brak całkowitej selektywności w oddziaływaniu tolterodyny na elementy układu moczowego skutkuje możliwością pojawienia się objawów cholinolitycznych zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego (suchość błon śluzowych, osłabienie perystaltyki przewodu pokarmowego) oraz układu nerwowego (zaburzenia widzenia, jaskra, dezorientacja, omamy, upośledzenie psychomotoryczne).

Tolterodyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Jej biodostępność wynosi około 77%. Stężenie maksymalne po zastosowaniu form o natychmiastowym uwalnianiu osiąganie jest po 1-2 godzinach od zażycia substancji, natomiast po zastosowaniu związku w formie o przedłużonym uwalnianiu najwyższe stężenie w osoczu obserwuje się po 2-6 godzinach od podania tolterodyny.

Związek podlega efektowi pierwszego przejścia, w wyniku którego powstaje metabolit 5-hydroksymetylowy o sile działania porównywalnej z substancją pierwotną.

Procent wiązania tolterodyny z substancjami białkowymi wynosi około 90%. Frakcja wolna pochodnej 5-hydroksymetylowej jest wyższa. Oba związki łączą się we krwi głownie z orosomukoidem

Metabolizm tolterodyny odbywa się głównie w wątrobie. Proces ten podlega zmienności międzyosobniczej. Jest zależny od fenotypu genetycznego mającego wpływ na metabolizm leku. U większości osób przemiany leku odbywają się z udziałem CYP2D6, szlak ten w efekcie zjawiska pierwszego przejścia, prowadzi do syntezy aktywnego metabolitu 5-hydroksymetylowanego. Jednakże około 7% społeczeństwa wykazuje słabą wydajność enzymatyczną powyższej izoformy p-450 i w takim przypadku w metabolizm tolterodyny zaangażowany jest CYP3A4, synteza pochodnej aktywnej farmakologicznie nie zachodzi. Niezależnie od ścieżki przemian końcowym produktem jest metabolit N-dialkilowy. Co ciekawe, porównując frakcje wolne związków, efekt kliniczny oraz bezpieczeństwo terapii u pacjentów stosujących tolterodynę, niezależnie od aktywności metabolicznej, jest takie samo.

U osób cierpiących na marskość wątroby obserwowano zwiększoną siłę działania tolterodyny oraz jej pochodnej 5-hydroksymmetylowej. Zaleca się zmniejszenie dawki w tej grupie pacjentów.

Tolterodyna głownie w postaci metabolitów wydalana jest na drodze nerkowej. Mniej niż 20% dawki usuwane jest z organizmu wraz z kałem. Okres półtrwania jest zróżnicowany w populacji, u większości osób wynosi od 2-4 godzin. U tzw. wolnych metabolizerów okres ten może ulec wydłużeniu do nawet 18 godzin.