Tolkapon, Tolcaponum - Zastosowanie, działanie, opis

Tolkapon stosowany jest w chorobie Parkinsona w postaci idiopatycznej wraz z fluktuacją ruchową oraz u pacjentów, u których występuje brak reakcji i nietolerowane są inne inhibitory katechol-O-metylotransferazy. Jest to głównie lek, który stosowany jest jako uzupełnienie terapii w chorobie Parkinsona i stosowany jest wyłącznie w terapii skojarzonej. Tolkapon stosowany jest w skojarzeniu z preparatami, które zawierają w swoim składzie lewodopę i benzerazyd lub lewodopę i karbidopę u osób, u których leczenie lewodopą jest akceptowalne. Nie zaleca się, aby był lekiem wspomagającym pierwszego wyboru ze względu na jego skutki uboczne. 

Zwykle stosowana dawka dobowa tolkapenu jest zależna od postępu choroby oraz chorób współistniejących. Czas trwania terapii, schemat leczenia oraz zastosowanie odpowiednich preparatów skojarzonych jest zależna od odpowiedzi na leczenie oraz stanu narządów wewnętrznych w szczególności wątroby. Na podstawie odpowiedzi klinicznej oraz przebiegu choroby lekarz prowadzący dostosowywuje odpowiednie leczenie oraz dawkę substancji czynnej. Ważne jest aby leczenie z zastosowaniem tolkapenu było prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w terapii zaawansowanej postaci choroby Parkinsona.

Zwykle stosowana dawka dobowa substancji czynnej wynosi 300-600 mg. Preparat z tolkapenem przyjmuję się doustnie, niezależnie od przyjmowanego pokarmu. Tolkaponu nie należy kruszyć ani łamać, z związku z gorzkim smakiem substancji czynnej. Tabletki powinno się połykać w całości.

Przeciwwskazaniami do stosowania tolkaponu są nadwrażliwość na zastosowana substancję czynną, ciężkie dyskinezy, występowanie guza chromochłonnego rdzenia nadnerczy, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych w surowicy krwi oraz związane z tym choroby wątroby, a także pacjenci, którzy przebyli złośliwy zespół neuroleptyczny, rabdomiolizę niezwiązaną z urazem lub hipertermii.

Rozpoczęcie leczenia substancją czynną powinno być ocenione przez lekarza, który ma doświadczenie w terapii zaawansowanej postaci choroby. Powinien on na podstawie wywiadu z pacjentem ocenić czy korzyści przewyższają nad ryzykiem zastosowanego preparatu. Podawanie tolkaponu powinno się przerwać w momencie nie stwierdzenia przez lekarza prowadzącego istotnej poprawy, pomimo modyfikacji dawki preparatu. Okres w jakim lekarz ocenia czy należy przerwać leczenie to 3 tygodnie.

Brak jest danych klinicznych, które potwierdzają bezpieczeństwo stosowania i skuteczności leku tolkapon u osób poniżej 18 roku życia.

Zalecane jest aby pacjenci, którzy chorują na ciężkie zaburzenia czynności nerek byli stale monitorowani oraz by leczenie przebiegało z należytą ostrożnością.

Zbyt wysoki wskaźnik aktywności aminotransferazy alaninowej oraz asparaginianowej jest przyczyną do możliwości przerwania terapii tolkaponem, ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby. Lekarz powinien poinformować o charakterystycznych objawach dysfunkcji wątroby oraz o bezwzględnym zgłoszeniu się do lekarza w wyniku wystąpienia efektów ubocznych, z którymi został wcześniej zaznajomiony. Do najczęstszych uszkodzeń tego narządu dochodzi pomiędzy pierwszym a szóstym miesiącem rozpoczętej terapii. Lekarz powinien zlecać wykonywanie badań enzymów wątrobowych i na podstawie tego decydować o dalszej farmakoterapii bądź o przerwaniu leczenia. Badania kliniczne pokazują, że kobiety są bardziej narażone na uszkodzenie wątroby, związane jest to z częstszym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej.

Podczas stosowania jednoczesnego tolkaponu oraz warfaryny należy stale nadzorować parametry krzepnięcia.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tolkaponu w skojarzeniu z lewodopą. Stosowanie obu tych preparatów, może nasilać działanie lewodopy doprowadzając do negatywnych efektów ubocznych. Związane jest to z  możliwością wystąpienia zaburzenia kontroli impulsu, które objawia się m.in. zwiększonym popędem seksualnym czy też patologicznym objadaniem się i wydawaniem pieniędzy. Spowodowane jest to stosowaniem leków, które zwiększają ilość dopaminy w organizmie. Należy poinformować rodzinę lub opiekunów o możliwości wstąpienia takich objawów i niezwłocznie poinformować lekarza prowadzącego o zaistniałej sytuacji w celu modyfikacji terapii. Zmniejszenie ilości przyjmowanej lewodopy może spowodować złagodzenie występowania działań niepożądanych.

Pacjenci z chorobą Parkinsona narażeni są na wystąpienie złośliwego zespołu neuroleptycznego, który na podstawie badań klinicznych, częściej występował u osób, które przerywały leczenie bądź też zaprzestały stosować leki nasilające działanie dopaminy. W takich przypadkach należy rozpatrzeć zwiększenie ilości stosowanej lewodopy. Objawy występujące podczas złośliwego zespołu neuroleptycznego to występowanie zaburzeń motorycznych, podwyższonej temperatury ciała, zmian psychicznych, zaburzeń układu wegetatywnego, a także zwiększone stężenie fosfokinazy keratynowej, która może doprowadzić do miolizy. Lekarz prowadzący powinien jak najszybciej od wystąpienia objawów postawić diagnozę czy ma do czynienia z złośliwym zespołem neuroleptycznym. Przed rozpoczęciem terapii tolkaponem należy przeprowadzić wnikliwy wywiad z pacjentem obejmujący takie schorzenia jak: występowanie dyskinez, rabdomiolizy, hipertermi oraz złośliwego zespołu neuroleptycznego. Szczególną ostrożność muszą zachować pacjenci, którzy przyjmują leki wpływające na ośrodkowy układ nerwowy m.in. preparaty działające antycholinergicznie, przeciwdepresyjnie oraz neuroleptycznie.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tolkaponu ze względu na częste występowanie biegunek. Badania kliniczne potwierdzają, że biegunka pojawiała się u pacjentów przyjmujących dawki 100 mg oraz 200 mg przyjmowanych trzy razy w ciągu doby. Biegunka występowała odpowiednio u 16% oraz 18%. Zazwyczaj biegunka pojawiała się po około 2-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia substancją czynną. Ważne jest, że badania kliniczne z wykorzystaniem tolkaponu przedstawiły, że biegunka była jedną z przyczyn przerwania terapii substancją macierzystą u odpowiednio 5% oraz 6%.

Badania in vitro potwierdziły, że tolkapon może wpływać na leki metabolizowane przez cytochrom CYP2C9. Tolkapon wpływa na procesy metaboliczne katecholamin i bardzo prawdopodobne są interakcje substancji czynnej z innymi lekami, które wpływają na metabolizm bądź stężenie katecholamin. Nie powinno się stosować jednocześnie tolkaponu z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO-A,MAO-B) ze względu na zahamowanie nieselektywne monoaminooksydazy.

Jednoczesne stosowanie tranylcyprominy oraz tolkaponu może generować działanie niepożądane, do których najpoważniejszy to podwyższenie serotoniny w mózgu, co może powodować groźny dla zdrowia zespól serotoninowy. Ponadto może dojść do wystąpienia nagłego wzrostu ciśnienia krwi, który może zagrażać nawet życiu.

Podawanie jednocześnie obu substancji czynnych może powodować zwiększone ryzyko działań niepożądanych, do których należą zbyt duża senność oraz uspokojenie, a także wstępowanie zawrotów głowy, trudności z oceną sytuacji, koncentracją oraz myśleniem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tietyloperazyna (Thiethylperazine)	neuroleptyki klasyczne - pochodne fenotiazyny

Podawanie jednocześnie obu substancji czynnych może powodować zwiększone ryzyko działań niepożądanych, do których należą zbyt duża senność oraz uspokojenie a także wstępowanie zawrotów głowy, trudności z oceną sytuacji, koncentracją, myśleniem oraz wykonywaniem precyzyjnych i zamierzonych czynności.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Difenhydramina (Diphenhydramine)	antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Dimetynden (Dimetindene)	antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Prochlorperazyna (Prochlorperazine)	neuroleptyki klasyczne - pochodne fenotiazyny
Rotygotyna (Rotigotine)	agoniści receptorów dopaminowych

Podawanie jednocześnie obu substancji czynnych może powodować zwiększone ryzyko działań niepożądanych, do których należą zbyt duża senność oraz uspokojenie, a także wstępowanie zawrotów głowy, trudności z oceną sytuacji, koncentracją oraz myśleniem. Ponadto mogą wystąpić zaburzenia oddychania, takie jak duszność, spłycenie oddechu, a także przyspieszenie lub zmniejszenie tempa oddechu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Metokarbamol (Methocarbamol)	inne substancje stosowane w zaburzeniach układu mięśniowo-szkieletowego

Podawanie jednocześnie obu substancji czynnych może powodować zwiększenie zaburzeń świadomości, uspokojenia, senności oraz problemów z koordynacją ruchową.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Diazepam (Diazepam)	BZD - benzodiazepiny
Klonazepam (Clonazepam)	leki przeciwpadaczkowe - analogi GABA
Klozapina (Clozapine)	neuroleptyki atypowe
Lorazepam (Lorazepam)	BZD - benzodiazepiny
Medazepam (Medazepam)	BZD - benzodiazepiny
Nitrazepam (Nitrazepam)	BZD - benzodiazepiny
Oksazepam (Oxazepam)	BZD - benzodiazepiny
Temazepam (Temazepam)	BZD - benzodiazepiny

Podawanie jednocześnie obu substancji czynnych może zwiększać ryzyko wystąpienia negatywnych efektów ubocznych, do których należą zaburzenia koncentracji, zbyt duża senność występująca w ciągu całego dnia oraz trudność w wykonywaniu precyzyjnych oraz zamierzonych ruchów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tramadol	agoniści receptora opioidowego
Zaleplon (Zaleplon)	niebenzodiazepinowe leki nasenne

Podawanie jednocześnie obu substancji czynnych może powodować nasilenie działania warfaryny polegające na silnym działaniu przeciwzakrzepowym.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Warfaryna (Warfarin)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K

Podawanie jednocześnie obu substancji czynnych może powodować zwiększone ryzyko działań niepożądanych, do których należą zbyt duża senność oraz uspokojenie a także wstępowanie zawrotów głowy, trudności z oceną sytuacji, koncentracją oraz myśleniem. Ponadto mogą wystąpić zmęczenie oraz osłabienie.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Zolpidem (Zolpidem)	niebenzodiazepinowe leki nasenne

Podawanie jednocześnie obu substancji czynnych może wpływać negatywnie na pracę oraz czynność wątroby.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Klofarabina (Clofarabine)	antymetabolity, analogi puryn
Naltrekson (Naltrexone)	antagoniści receptora opioidowego
Trabektedyna (Trabectedin)	inne cytostatyki pochodzenia naturalnego

Podawanie jednocześnie obu substancji czynnych może spowodować ciężkie zaburzenia w funkcjonowaniu wątroby.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Leflunomid (Leflunomide)	selektywne leki immunosupresyjne
Teryflunomid (Teriflunomide)	selektywne leki immunosupresyjne

Podawanie jednocześnie obu substancji czynnych może powodować zwiększenie biodostępności lewodopy. Podczas leczenia skojarzonego, które jest konieczne, należy skorygować odpowiednio dawkę by zminimalizować objawy dopaminergiczne.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Lewodopa (Levodopa)	DOPA i pochodne

Każdy pacjent, który ma chorobę Parkinsona powinien zostać poinformowany o możliwości wystąpienia objawów uniemożliwiających prowadzenie pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn, ze względu na specyfikę choroby i jej objawy. Stosowanie tolkaponu może powodować zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia układu nerwowego do których należą zaburzenia snu, omamy, senność, różne dyskinezy, bóle oraz zawroty głowy. Osoby, u których występują te charakterystyczne objawy nie powinny prowadzić pojazdów mechanicznych oraz obsługiwać urządzeń mechanicznych.

Brak badań klinicznych potwierdzających negatywne działanie tolkaponu na kobiety ciężarne. Preparat z tolkaponem powinien być stosowany tylko po zatwierdzeniu przez lekarza prowadzącego i w przypadku gdy korzyści przewyższają nad ryzykiem zastosowanego leku dla płodu oraz matki.

Badania przeprowadzone na zwierzętach potwierdziły, że substancja macierzysta  przenika do mleka matek karmiących. Brak jest danych, które dotyczą bezpiecznego działania tolkaponu na niemowlęta, stąd też matki przyjmujące preparat z tolkaponem powinny przerwać karmienie piersiom.

Badania, które zostały przeprowadzone na zwierzętach (króliki, szczury) potwierdzają działanie toksyczne substancji macierzystej na płód oraz zarodek. Ryzyko związane z działaniem toksycznym na ludzi nie zostało poznane.

Badania przeprowadzone na ludziach potwierdziły możliwość przedawkowania tolkaponu. Badania polegały na podaniu tolkaponu skojarzonego z lewodopą oraz podaniem tolkaponu w monoterapii. Na podstawie tych badań uzyskano dawkę substancji czynnej, która powodowała wystąpienie charakterystycznych działań niepożądanych. Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania substancji macierzystej, który wynosiła 2400 mg na dobę. Efekty uboczne zastosowanego preparatu to głównie występowanie wymiotów, nudności i zawrotów głowy, w szczególności u pacjentów leczonych terapia skojarzoną.

Tolkapon jest lekiem, który w sposób czynny, wybiórczy i odwracalny hamuje katecholo-O-metylotransferazę(COMT). Katecholo-O-metylotransferaza jest dystrybuowana po wielu narządach. COMT bierze udział w degradacji katecholamin takich jak dopamina, noradrenalina oraz adrenalina oraz ich hydroksylowanych metabolitów. Mechanizm reakcji prawdopodobnie polega na hamowaniu katecholo-O-metylotransferazy oraz zmiany farmakokinetyki lewodopy w osoczu. Terapia opiera się na podaniu jednocześnie lewodopy i inhibitora dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych(np. karbidopa), co pozwala na uzyskanie stabilnego stężenia lewodopy w osoczu. Dzięki temu zostaje zahamowana przemiana lewodopy do 3-metoksy-4-hydroksy-L-fenyloalaniny. Podczas zaawansowanej choroby Parkinsona istotnym składnikiem leczenia jest dodatkowo tolkapon, który zmniejsza przemianę lewodopy, tym samym zmniejsza ilość 3-metoksy-4-hydroksy-L-fenyloalaniny, która przy dużym stężeniu w osoczu powoduje gorszą odpowiedź na leczenie aminy katecholowej.

Czas jaki mija od podania tolkaponu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 2 godziny. Badania potwierdzają, że podanie dawki 100 bądź 200 mg substancji czynnej trzy razy w ciągu dnia nie powoduje kumulacji leku w organizmie. Stosowanie takich dawek substancji macierzystej powoduje osiągnięcie stężenia maksymalnego, które wynosi odpowiednio 3 oraz 6 mikrogram na mililitr. Całkowita biodostępność substancji czynnej jest równa około 65% po doustnym podaniu preparatu. Przyjęcie tolkaponu wraz z posiłkiem powoduje zmniejszenie oraz opóźnienie wchłaniania, jednak mimo to względna dostępność biologiczna wynosi od 80 do 90%.

Tolkapon związany jest z białkami osocza w ponad 99.9%, z czego większość to albuminy. Objętość dystrybucji substancji czynnej wynosi 9 litrów.

Substancja macierzysta prawie całkowicie ulega metabolizmowi przed jej wydaleniem. Badania pokazały, że tylko niewielka ilość substancji czynnej występuje w moczu w formie niezmienionej, która wynosi 0,5 % dawki. Głównym szlakiem metabolicznym powyższej substancji jest glukuronidacja. Tolkapon ulega dodatkowo procesowi metylacji przez katecholo-O-metylotransferazę do związku 3-O-metylo-tolkaponu. Następnie ulega metabolizmowi poprzez cytochromy CYP3A4 oraz CYP2A6 do postaci alkoholu pierwszorzędowego. Kolejną reakcją jest ultenienie alkoholu pierwszorzędowego do kwasu karboksylowego. W niewielkim stopniu powstają aminy w procesie redukcji oraz następczej N-acetylacji.

Współczynnik ekstrakcji substancji macierzystej wynosi 0,15. Klirens systemowi sięga około 7 litrów na godzinę. Biologiczny okres półtrwania tolkaponu jest równy około 2 godzin. Wydalanie preparatu z tolkaponem przebiega w 60% wraz z moczem, natomiast 40% wraz z kałem.