Teryflunomid, Teriflunomidum - Zastosowanie, działanie, opis

Teryflunomid jest wskazany do leczenia osób dorosłych ze stwardnieniem rozsianym (MS) o przebiegu rzutowo-ustępującym.

Leczenie teryflunomidem, powinno przebiegać pod kontrolą lekarza wyspecjalizowanego w terapii stwardnienia rozsianego. Dobowa dawka zwykle stosowana wynosi 14 mg.

Teryflunomid można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego.

Bezpieczeństwo stosowania leku w grupie pacjentów do 18 roku życia oraz powyżej 65 roku życia nie zostało ustalone.

W przypadku pacjentów dializowanych i z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek i wątroby oraz ciężkimi niedoborami odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS), teryflunomid jest przeciwwskazany do stosowania.

Przeciwwskazaniem do stosowania teryflunomidu jest również nadwrażliwość na substancję czynną.

Jest on także przeciwwskazany u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością lub z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do czasu jego ustąpienia.

Terfylunomidu nie mogą także stosować osoby z ciężką hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym) oraz dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Nie należy wdrażać teryflunomidu do terapii u kobiet w ciąży, kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji oraz u kobiet w okresie laktacji.

Przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem oraz w jego trakcie  należy monitorować u pacjenta ciśnienie tętnicze krwi, aktywność transaminaz, morfologię krwi (w tym  odsetek leukocytów oraz liczbę trombocytów).

Gdy aktywność aminotransferazy alaninowej przekracza dwa lub trzy razy wartość górnej granicy normy, aktywność enzymów wątrobowych musi być badana co tydzień. Uszkodzenie wątroby jest wskazaniem do zaprzestania leczenia.

Jeżeli u pacjenta występuje ciężkie zakażenie lub gruźlica nie należy rozpoczynać terapii teryflunomidem..

W trakcie leczenia teryflunomidem pacjenci diagnozowani byli z powodu śródmiąższowej choroby płuc (ILD). Należy mieć na uwadze to, że choroba może wystąpić nagle, a w ciężkich przypadkach doprowadzić chorego do śmierci. Uporczywy kaszel i duszność mogą stanowić przesłanki do zakończenia terapii.

W trakcie terapii zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek. Szczególnie narażeni są chorzy, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość oraz osoby z zaburzeniami czynności szpiku kostnego.

Jeżeli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi łuszczyca, zmiany o charakterze łuszczycowym lub ciężkie reakcje skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) należy zaprzestać leczenia i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. Analogiczna procedura obowiązuje w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej.

Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu, należy zachować odstęp przy zmianie leczenia na teryflunomid.

W związku z tym, że aby usunąć fingolimod z ustroju wymagana jest  6-tygodniowa przerwa w leczeniu, zalecane jest zachowanie dużej ostrożności w podawaniu teryflunomidu, ze względu na możliwość działania addytywnego.

Jednoczesne podawanie silnych induktorów cytochromu CYP-450 oraz białek transportowych (rifampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny) powoduje zmniejszenie skuteczności terapii teryflunomidem poprzez obniżanie jego stężenia.

Skuteczność terapii jest również znacząco obniżana przy równoległym stosowaniu z teryflunomidem cholestyraminy i węgla aktywnego.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon muszą być stosowane z dużą ostrożnością w trakcie leczenia chorego teryflunomidem.

Teryflunomid zwiększa stężenia, a co za tym idzie toksyczność repaglinidu, paklitakselu, pioglitazonu (Substraty CYP2C8).

W czasie, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teryflunomidem należy ściśle monitorować wartość parametru INR. Podczas jednoczesnego podawania zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego aż o 25%.

Teryflunomid jest inhibitorem substratów transportera anionów organicznych OAT3. Zatem powinien być ostrożnie stosowany z lekami takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna. Podczas wspólnego podawania zaobserwowano zwiększenie stężeń wymienionych leków i nasilenia działań niepożądanych.

W czasie jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z teryflunomidem należy jej dawkę zmniejszyć o 50%.

W przypadku substratów białka oporności raka piersi (BCRP) takich jak metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna lub doksorubicyna oraz inhibitorów reduktazy HMG-Co takich jak simwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, lub ryfampicyna podawanych jednocześnie z teryflunomidem należy zachować dużą ostrożność i wziąć pod uwagę konieczność modyfikacji zmniejszającej dawki leków stosowanych równolegle.

Jako, że leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu,  podawanie  jednoczesne obu leków nie jest zalecane.

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń, w trakcie terapii nie zaleca się stosowania szczepionek żywych i żywych atenuowanych.

Nie zaleca się spożywania alkoholu w czasie terapii, ze względu na zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby.

Nie wykazano, aby teryflunomid wpływał na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługę urządzeń.

W przypadku wystąpienia zawrotów głowy należy zachować ostrożność.

W wyniku stosowania teryflunomidu może nastąpić zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), gamma - glutamylotransferazy (GGT) oraz aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Dodatkowo w czasie dłuższych terapii obserwowano u pacjentów zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofili oraz liczby krwinek białych, a także zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK). 

W trakcie terapii  teryflunomidem wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone.

Mamy bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania teryflunomidu u kobiet w okresie ciąży. 

Przeprowadzone badania na zwierzętach wykazały ryzyko występowania ciężkich wad wrodzonych. Zatem stosowanie tego leku w czasie ciąży, jest bezwzględnie przeciwwskazane.

W badaniach dokonanych na zwierzętach dowiedziono, że teryflunomid przenika do mleka karmiących samic.Stosowanie teryflunomidu jest bezwzględnie przeciwwskazane w okresie laktacji.

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu teryflunomidu na płodność, jednak brakuje podobnych badań dotyczących w populacji ludzi.

Kobiety będące w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teryflunomidu i po zakończeniu kuracji, aż do zmniejszenia jego stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/l. Oznaczenia należy dokonać po zakończonej kuracji dwukrotnie w dwutygodniowym odstępie.

Teryflunomid ma właściwości immunomodulujące i przeciwzapalne. Blokuje selektywnie i odwracalnie enzym - dehydrogenazę dihydroorotanu, który jest niezbędny do syntezy pirymidyny. W następstwie braku pirymidyny zahamowane zostaje namnażanie dzielących się komórek.

Wnioskuje się, że mechanizm działania teryflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego polega na zmniejszaniu liczby limfocytów.

Maksymalne stężenie teryflunomidu w osoczu  osiągane jest średnio w ciągu od 1 do 4 godzin od podania.

Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na wchłanianie teryflunomidu.

Teryflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99%), najprawdopodobniej z albuminą. Dystrybucji podlega głównie w osoczu krwi ludzkiej, jednak u zwierząt została zaobserwowana również znaczna dystrybucja do narządów.

Teryflunomid jest metabolizowany w niewielkim stopniu w wątrobie głównie na drodze hydrolizy. Pozostałe szlaki metaboliczne obejmują utlenianie, N-acetylację i sprzęganie z siarczanem.

Teryflunomid jest wydalany w postaci niezmienionej, najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią, głównie z żółcią, w 37,5% jest wydalany z kałem, a w 22,6% z moczem.