Tegafur, Tegafurum - Zastosowanie, działanie, opis

Tegafur to lek przeciwnowotworowy z grupy analogów pirymidyny. Tegafur jest stosowany w leczeniu  raka żołądka w stadium zaawansowanym u osób dorosłych. Lek stosuje się w terapii skojarzonej z cisplatyną. Tegafur jest używany jako lek pierwszego rzutu w przypadku raka jelita grubego z występującymi przerzutami.

Tegafur stosuje się doustnie w postaci kapsułek twardych. Wskazane jest leczenie pacjentów w tzw. cyklach (trzy tygodnie podawania leku, 7 dni przerwy). Zwykle stosowana maksymalna dawka dobowa tegafuru w terapii zaawansowanego raka żołądka to 50 mg/m2 pc (powierzchni ciała). Zmiana masy ciała pacjenta powyżej 10% początkowej wartości jest wskazaniem do ponownego obliczenia odpowiedniej dawki leku. Podczas leczenia konieczne jest kontrolowanie czynności nerek i wątroby oraz parametrów hematologicznych. Konieczne jest określenie klirensu kreatyniny każdorazowo przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia.  W razie potrzeby należy dostosować dawkę tegafuru. W przypadku pominięcia dawki leku na skutek  wystąpienia wymiotów oraz objawów toksyczności nie należy przyjmować dodatkowej dawki.

Zaburzenia nerek w stopniu umiarkowanym są wskazaniem do zmniejszenia dawki tegafuru. Zwykle stosowana dawka dobowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynosi 40 mg/m2 pc. Nie zaleca się stosowania leku u osób z ciężkimi zaburzeniami pracy nerek.

Zaburzenia czynności wątroby nie są wskazaniem do modyfikacji dawek leku. 

Dawkowanie dla osób w podeszłym wieku jest analogiczne do dawkowania u pozostałych grup pacjentów. Nie ustalono profilu bezpieczeństwa leku dla dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia. 

Tegafuru nie mogą stosować osoby nadwrażliwe na tę substancję leczniczą oraz mające w wywiadzie ciężką reakcję alergiczną na leki z grupy fluoropirymidyn. Przeciwwskazaniem do terapii tegafurem  jest ciąża i okres karmienia piersią, niedobór enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej, supresja szpiku kostnego w stopniu ciężkim, zaburzenia pracy nerek wymagające dializoterapii. 

Występująca biegunka i odwodnienie są wskazaniami do modyfikacji dawkowania tegafuru. Należy zastosować leki zapierające oraz wyrównać zaburzenia elektrolitowe. Konieczne jest wypijanie zwiększonej ilości wody przez pacjenta, bądź dożylne uzupełnienie płynów.

Ze względu na możliwość mielosupresji szpiku kostnego podczas leczenia tegafurem, konieczne jest kontrolowanie parametrów hematologicznych. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z leukopenią, ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zakażeń organizmu oraz u pacjentów z trombocytopenią (małopłytkowością) z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawień. 

Leczenie tegafurem obliguje do kontroli parametrów pracy nerek (stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny). W razie konieczności modyfikowane są dawki leku, tak aby zmniejszyć ryzyko nefrotoksycznego działania tegafuru.

W trakcie terapii tegafurem mogą pojawić się działania niepożądane ze strony narządu wzroku. Zaleca się konsultacje okulistyczną przy pierwszych objawach takich jak pogorszenie widzenia, suchość oczu, nadmierne łzawienie. Pomocna może  być zamiana szkieł kontaktowych na okulary oraz nawilżanie oczu kroplami. 

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnej terapii tegafurem i lekami przeciwzakrzepowymi. Takie połączenie powoduje wzrost ryzyka krwawień i wystąpienia niedokrwistości. Konieczna jest kontrola czasu protrombinowego.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie tegafuru i innych leków z grupy fluoropirymidyn. Takie połączenie skutkuje silnym, toksycznym działaniem na organizm. Należy przestrzegać co najmniej 7 dniowej przerwy pomiędzy zmianą tegafuru na inny lek z grupy fluoropirymidyn.

Przeciwwskazana jest terapia łączona tegafurem i lekami z grupy inhibitorów  dehydrogenazy dihydropirymidynowej tj. sorywudyną i brywudyną. Konieczna jest 4 tygodniowa pomiędzy podaniem leków. 

Nie zaleca się jednoczesnego podawania allopurynolu i tegafuru. Takie połączenie skutkuje zmniejszeniem skuteczności przeciwnowotworowej leku.

Podczas terapii przeciwnowotworowej tegafurem należy wypijać dużą ilość płynów w ciągu dnia. Ma to na celu zminimalizowanie ryzyka wystąpienia odwodnienia podczas przyjmowania leku. 

Pokarm nie wpływa na biodostępność tegafuru. 

Kofeina spowalnia przemiany metaboliczne tegafuru. 

Alkohol spowalnia przemiany metaboliczne tegafuru, co może skutkować nasileniem działań niepożądanych leku ze względu na zwiększone stężenie tegafuru we krwi. 

Tegaafur może powodować działania niepożądane upośledzające zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów. Należą do nich zaburzenia widzenia, bóle i zawroty głowy, uczucie zmęczenia. W przypadku wystąpienia wyżej wymienionych objawów, należy zachować ostrożność. 

Podczas terapii tegafurem rzadko lub bardzo rzadko opisywano nadwrażliwość na światło słoneczne. 

Nikotyna hamuje przemiany metaboliczne tegafuru. Takie połączenie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze względu na wyższe stężenie leku we krwi. 

Tegafur jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały zwiększoną śmiertelność zarodków oraz działanie teratogenne leku na płód. W trakcie terapii tegafurem pacjentki oraz pacjenci muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne, które należy kontynuować minimum pół roku po przyjęciu ostatniej dawki leku. W przypadku zajścia w ciążę podczas przyjmowania tegafuru konieczne jest przerwanie leczenia. 

Przeciwwskazane jest stosowanie tegafuru podczas karmienia piersią. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały przenikanie tegafuru i produktów przemian metabolicznych leku do mleka karmiących samic. 

Brak jest badań opisujących wpływ tegafuru na płodność u ludzi. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały negatywny wpływ leku na proces spermatogenezy u samców oraz zwiększoną śmiertelność zarodków i liczne wady rozwojowe płodu. 

Przyjęcie zbyt dużej dawki tegafuru może skutkować zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka). Możliwe jest podrażnienie i stan zapalny błon śluzowych przewodu pokarmowego. Dodatkowo opisywano przypadki mielosupresji szpiku kostnego, leukopenii oraz krwawień. Może dojść do stanu niewydolności oddechowej pacjenta. 

Tegafur to lek przeciwnowotworowy z grupy analogów pirymidyny o charakterze proleku. Po wchłonięciu do organizmu ulega przekształceniu do aktywnego farmakologicznie związku 5-FU (fluorouracylu). 5-FU w hepatocytach (komórkach wątrobowych) jest przekształcany do związku FdUMP (monofosforan 5-fluoro-deoksyurydyny) na zasadzie reakcji fosforylacji. FdUMP jest wbudowywany w nić RNA oraz tworzy wraz z kwasem foliowym i syntazą tymidylową  kompleks, który hamuje proces syntezy DNA.

Tegafur w terapii nowotworowej jest łączony ze związkami hamującymi rozkład 5-FU i zmniejszającymi toksyczność leku (gimeracyl, oteracyl).

Tegafur charakteryzuje szybka i dobra wchłanialność z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym leku maksymalne stężenie tegafuru we krwi odnotowano po upływie 60-120 minut. 

Stopień wiązania tegafuru z białkami krwi wynosi 52,3%. Objętość dystrybucji leku to 16 L/m^2. 

Przemiany metaboliczne tegafuru zachodzą w wątrobie przy udziale cytochromu CYP2A6. Tegafur ulega reakcji hydroksylacji do 5-hydroksytegafuru, ten zaś z kolei przekształcany jest do aktywnego  farmakologicznie metabolitu fluorouracylu (5-FU). Fluorouracyl podlega dalszym przemianom metabolicznym za pośrednictwem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).

Okres półtrwania tegafuru w fazie eliminacji to około 11 godzin. Lek jest usuwany z organizmu wraz z moczem (około 20% dawki podanej doustnie, w postaci niezmienionej).