Syltuksymab, Siltuximabum - Zastosowanie, działanie, opis

Syltuksymab to przeciwciało monoklonalne wytwarzane technikami rekombinacji genetycznych z wykorzystaniem linii komórkowych jajnika chomika chińskiego. Wskazaniem dla syltuksymabu jest wieloośrodkowa choroba Castlemana u osób dorosłych niezakażonych wirusem HIV (ludzki wirus upośledzenia odporności) oraz herpeswirusem-8 (HHV-8). Choroba Castlemana (Castleman’s disease, skrót CD) polega na nadmiernej proliferacji limfocytów (łagodny rozrost nowotworowy), co skutkuje powiększeniem węzłów chłonnych. Typ wieloogniskowy choroby Castlemana (MCD, multicentric CD) charakteryzuje się powiększeniem uogólnionym węzłów chłonnych organizmu. Pojawiają się objawy ogólne i istnieje ryzyko przejścia w postać złośliwą nowotworu.

Syltuksymab podaje się w postaci infuzji dożylnej. Schemat dawkowania leku to 1 wlew syltuksymabu wykonywany co 21 dni. Zwykle stosowana dawka to 11mg syltuksymabu na kilogram masy ciała.

Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania dla osób w podeszłym wieku. Profil bezpieczeństwa syltuksymabu dla dzieci i młodzieży do 17 roku życia nie został ustalony, podobnie jak bezpieczeństwo terapii lekiem u pacjentów z zaburzeniami czynnościowymi wątroby i nerek.

W ciągu pierwszego roku leczenia przed infuzją syltuksymabu wymagana jest kontrola parametrów hematologicznych. W przypadku nieprawidłowości nie zmniejsza się dawki leku, a jedynie opóźnia czas jej podania.

Infuzja syltuksymabu powinna być powolna (czas trwania około 60 minut).

Przeciwwskazaniem do stosowania syltuksymabu jest ciężka nadwrażliwość na tę substancje leczniczą. Należy zaprzestać podawania leku w w przypadku wystąpienia zakażenia o ciężkim przebiegu oraz toksycznego działania syltuksymabu na organizm (hematologiczne bądź niehematologiczne).

Podczas terapii syltuksymabem może dojść do rozwinięcia zakażeń, które bywają ciężkie do rozpoznania ze względu na maskowanie objawów przez syltuksymab. Wskazana jest obserwacja pacjentów pod tym kątem. Opisywano przypadki reaktywacji  wirusa zapalenia wątroby typu B podczas leczenia syltuksymabem. 

Syltuksymab może podnosić poziom trójglicerydów oraz cholesterolu. Z tego względu zaleca się zmianę stylu życia na zdrowszy i prowadzenie odpowiedniej diety.

Syltuksymab może powodować perforację przewodu pokarmowego, z tego względu należy zachować ostrożność wśród osób z entów z ryzykiem perforacji przewodu pokarmowego. Pojawienie się silnego bólu brzucha, krwawej biegunki i nudności powinno być zgłaszane lekarzowi prowadzącemu.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania syltuksymabu wśród pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Lek powoduje zwiększenie stężenia parametrów wątrobowych we krwi.

Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych podczas infuzji leku, w tym wstrząsu anafilaktycznego, zaleca się powolny wlew syltuksymabu.

Niemowlęta matek które w okresie ciąży stosowały syltuksymab są bardziej narażone na rozwój zakażeń. Z tego względu należy u tych niemowląt zachować ostrożność przy podawaniu żywych szczepionek.

Przeciwwskazane jest podawanie żywych, atentuowanych szczepionek w trakcie terapii syltuksymabem oraz miesiąc przed planowanym rozpoczęciem przyjmowania leku. Nie ustalono bezpieczeństwa takich połączeń.

Syltuksymab wpływa na profil lipidowy pacjentów powodując wzrost stężenia trojglicerydów i cholesterolu we krwi. Osoby przyjmujące lek powinny zwrócić uwagę na dietę i stosować posiłki zalecane przy podwyższonym stężeniu cholesterolu we krwi.

Syltuksymab przyspiesza metabolizm etanolu.

Syltuksymab nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów.

Terapia syltuksymabem powoduje wzrost stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, a także bilirubiny we krwi.

Syltuksymab nasila przemiany metaboliczne dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum i marihuany medycznej.

Brak jest badań opisujących wpływ syltuksymabu na rozwijający się płód. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych nie wykazały toksycznego działania leku na zarodki zwierzęce oraz płód, jednak ze względu bezpieczeństwa stosowanie luku powinno być zawsze przedmiotem rozważań czy korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka.

Podczas terapii syltuksymabem oraz 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku obowiązkowe jest stosowanie antykoncepcji przez osoby aktywnych seksualnie.

Brak jest badań opisujących stopień przenikania syltuksymabu do mleka kobiet karmiących. Ze względów bezpieczeństwa nie zaleca się stosowania leku, chyba że korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka.

Brak jest badań opisujących wpływ syltuksymabu na płodność u ludzi. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych nie wykazały oddziaływania leku na rozród i płodność.

Do bardzo częstych działań niepożądanych syltuksymabu należą infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych oraz dróg moczowych. Terapia lekiem skutkuje zaburzeniami hematologicznymi takimi jak neutropenia i małopłytkowość, wzrasta poziom kwasu moczowego i trójglicerydów we krwi. Pacjenci leczeni syltuksymabem bardzo często uskarżają się na bóle i zawroty głowy,  ból jamy ustnej i gardła, owrzodzenia jamy ustnej oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (bóle brzucha, wymioty, zaparcia, biegunka, refluks żołądkowo-przełykowy). Podczas terapii lekiem na skórze może pojawić się wysypka i pokrzywka, czemu towarzyszy uczucie świądu. Ponad to syltuksymab może powodować:

• bóle stawowe;
• wzrost ciśnienia tętniczego krwi;
• hipercholesterolemię;
• zaburzenia czynności nerek;
• zwiększenie masy ciała.

Terapia syltuksymabem może skutkować pojawieniem się przeciwciał przeciwko tej substancji leczniczej. Immunogenność leku wynika z białkowej budowy leku. Najcięższym działaniem niepożądanym przeciwciała monoklonalnego jest wywoływanie reakcji anafilaktycznej.

Dotychczas nie opisano objawów przedawkowania syltuksymabu.

Syltuksymab to przeciwciało monoklonalne chimeryczne (ludzko-mysie) otrzymywane technikami rekombinacji genetycznej. Mechanizm działania syltuksymabu polega na tworzeniu połączeń kompleksowych z interleukiną 6. IL-6 to cytokina biorąca udział w różnicowaniu leukocytów B i pobudzaniu limfocytów T. Kompleks syltuksymabu z interleukiną 6 uniemożliwia pobudzenie receptorów IL-6 znajdujących się na powierzchni błon komórkowych i rozpuszczonych w plaźmie komórek, co skutkuje zahamowaniem powstawania kompleksu sygnałowego gp130. Nowotworowy rozrost limfocytów jest blokowany. 

Maksymalne stężenie leku we krwi (C_max) jest wprost proporcjonalne do podawanej dawki syltuksymabu.

Objętość dystrybucji syltuksymabu dla pacjenta płci męskiej o masie ciała 70 kg oszacowano na 4,5 l. Stopień wiązania z białkami osocza nie został ustalony. Nie wiadomo czy lek przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka matek przyjmujących syltuksymab.

Najprawdopodobniej przemiany metaboliczne syltuksymabu polegają na hydrolizie przez enzymy proteolityczne do peptydów i pojedynczych aminokwasów.

Okres półtrwania syltuksymabu podanego po raz pierwszy w infuzji dożylnej (11 mg na kilogram masy ciała pacjenta) wyniósł 20,6 dnia. Wskaźnik kumulacji leku wynosi 1,7 po wielokrotnym podaniu z częstotliwością co 3 tygodnie. Klirens sytuksymabu oszacowano na 0,23 l / dobę.