Styrypentol, Stripentolum - Zastosowanie, działanie, opis

Styrypentol wskazany jest do leczenia ciężkiej mioklonicznej padaczki niemowląt (SMEI), zwanej również zespołem Draveta przebiegającej z uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, które są oporne na leczenie klobazamem oraz walproinianem. Styrypentol stosuje się jako lek uzupełniający terapię innych leków przeciwpadaczkowych.

Dawkowanie styrypentolu powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalizującego się w leczeniu padaczki u dzieci oraz niemowląt. Dawkę lekarz powinien dobierać indywidualnie i zależnie od wskazań, wieku, masy ciała oraz chorób towarzyszących i odpowiedzi na leczenie, a także prowadzonej równolegle farmakoterapii.

Dawkę dobową styrypentolu należy podawać w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. 

Dawki zwykle stosowane dobowe mieszczą się zwykle w zakresie 20 - 50 mg/kg m.c.

Kapsułki zawierające styrypentol trzeba połykać w całości, popijając je szklanką wody podczas posiłku, ponieważ lek ten szybko rozkłada się w środowisku kwaśnym panującym w żołądku np. na czczo. Proszek natomiast należy rozmieszać w szklance z wodą i od razu wypić. Kapsułki ze styrypentolem mają niższe Cmax niż proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, dlatego obie te postacie nie są równoważne biologicznie. Należy o tym pamiętać przy zmianie postaci leku, która powinna odbywać się wyłącznie pod nadzorem lekarza.

Przeciwwskazaniem do stosowania styrypentolu jest nadwrażliwość na substancję czynną, a także występowanie u pacjentów w przeszłości psychoz przyjmujących postać stanów majaczeniowych.

Lekarze nie zalecają stosowania styrypentolu u pacjentów cierpiących na zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia styrypentolem należy wykonać badanie morfologii krwi i powtarzać to badanie co 6 miesięcy. Jednoczesne podawanie klobazamu, styrypentolu i walproinianu może spowodować wzrost ryzyka wystąpienia neutropenii.

Zalecane jest także wykonanie badań czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia, a także powtarzanie ich co 6 miesięcy. Nie zalecane jest stosowanie styrypentolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

Leczenie zespołu Draveta u dzieci, powinno się przeprowadzać bez udziału fenytoiny, karbamazepiny oraz fenobarbitalu ze względu na nasilone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Jeżeli w trakcie leczenia styrypentolem wystąpią efekty uboczne zalecane jest zmniejszenie dawek klobazamu oraz walproinianu.

Podczas leczenia styrypentolem w skojarzeniu z walproinianem, należy uważnie obserwować tempo wzrostu małego pacjenta, ze względu na szereg działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jak jadłowstręt, utrata łaknienia, nudności, a także wymioty.

Jeżeli chcemy zastosować lek u dzieci od 6 miesiąca do 3 roku życia, musimy zachować dużą ostrożność oraz uważnie obserwować stan kliniczny dziecka. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie brały udziału dzieci poniżej 3 lat.

Nie jest zalecane stosowanie styrypentolu razem z substancjami metabolizowanymi przez te same cytochromy. Na przykład leki metabolizowane przez CYP2C19 jak citalopram, czy też omeprazol lub których metabolizm zachodzi przy udziale CYP3A4 jak inhibitory proteazy HIV, leki przeciwhistaminowe, blokery kanałów wapniowych, statyny, doustne środki antykoncepcyjne czy też kodeina mogą nasilać wystąpienie działań niepożądanych. Konieczna może się okazać w tym przypadku modyfikacja leczenia lub dawkowania.

Konieczne może okazać się także unikanie jednoczesnego podawania styrypentolu z substratami układu enzymatycznego CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Takie połączenie może generować zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych.

Udowodniono, że styrypentol w warunkach klinicznych hamuje aktywność CYP2D6, zatem przypuszcza się interakcje metaboliczne leków, które są metabolizowane przez ten izoenzym jak leki przeciwdepresyjne, beta-adrenolityki, leki przeciwpsychotyczne, a także przeciwbólowe. Konieczna w tych przypadkach może okazać się modyfikacja dawki.

Nie jest zalecane podawanie styrypentolu z alkaloidami sporyszu takimi jak ergotamina, dihydroergotamina (zatrucie zagraża martwicą kończyn) oraz lekami immunosupresyjnymi jak takrolimus, cyklosporyna, syrolimus ze względu na zaburzenia metabolizmu wątrobowego tych substancji oraz zwiększenie stężenia leków immunosupresyjnych we krwi .

Ze względu na zahamowanie aktywności izoenzymów CYP2C19 i CYP3A4 układu enzymatycznego cytochromu P450, spodziewane jest wystąpienie interakcji farmakokinetycznych leków przeciwdrgawkowych, jak zahamowanie metabolizmu wątrobowego (fenobarbital, prymidon, fenytoina, karbamazepina, klobazam, walproinian)  oraz nasilenie działania miorelaksacyjnego (diazepam, etosuksymid, tiagabina). W efekcie może nastąpić zwiększenie stężenia osoczowego tych leków i ryzyko ich przedawkowania.

Leki jak cizapryd, halofantryna, pimozyd, chinidyna, beprydyl w skojarzeniu ze stryrypentolem mogą powodować zwiększenie ryzyka arytmii serca, szczególnie typu torsades de pointes lub wave burst (zagrożenie życia pacjenta).

Skojarzenia leków, które wymagają stosowania środków ostrożności to także: midazolam, triazolam, alprazolam, ponieważ w skojarzeniu ze styrypentolem może nastąpić zwiększenie stężenia benzodiazepin we krwi z ryzykiem nadmiernej sedacji. Natomiast w połączeniu z chlorpromazyną styrypentol nasila jej ośrodkowe działanie hamujące.

Nie jest zalecane stosowanie styrypentolu razem z substancjami metabolizowanymi przez te same cytochromy. Na przykład leki metabolizowane przez CYP2C19 jak citalopram, czy też omeprazol lub których metabolizm zachodzi przy udziale CYP3A4 jak inhibitory proteazy HIV, leki przeciwhistaminowe, blokery kanałów wapniowych, statyny, doustne środki antykoncepcyjne czy też kodeina mogą nasilać wystąpienie działań niepożądanych. Konieczna może się okazać w tym przypadku modyfikacja leczenia lub dawkowania.

Konieczne może okazać się także unikanie jednoczesnego podawania styrypentolu z substratami układu enzymatycznego CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Takie połączenie może generować zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych.

Udowodniono, że styrypentol w warunkach klinicznych hamuje aktywność CYP2D6, zatem przypuszcza się interakcje metaboliczne leków, które są metabolizowane przez ten izoenzym jak leki przeciwdepresyjne, beta-adrenolityki, leki przeciwpsychotyczne, a także przeciwbólowe. Konieczna w tych przypadkach może okazać się modyfikacja dawki.

Nie jest zalecane podawanie styrypentolu z alkaloidami sporyszu takimi jak ergotamina, dihydroergotamina (zatrucie zagraża martwicą kończyn) oraz lekami immunosupresyjnymi jak takrolimus, cyklosporyna, syrolimus ze względu na zaburzenia metabolizmu wątrobowego tych substancji oraz zwiększenie stężenia leków immunosupresyjnych we krwi .

Ze względu na zahamowanie aktywności izoenzymów CYP2C19 i CYP3A4 układu enzymatycznego cytochromu P450, spodziewane jest wystąpienie interakcji farmakokinetycznych leków przeciwdrgawkowych, jak zahamowanie metabolizmu wątrobowego (fenobarbital, prymidon, fenytoina, karbamazepina, klobazam, walproinian)  oraz nasilenie działania miorelaksacyjnego (diazepam, etosuksymid, tiagabina). W efekcie może nastąpić zwiększenie stężenia osoczowego tych leków i ryzyko ich przedawkowania.

Leki jak cizapryd, halofantryna, pimozyd, chinidyna, beprydyl w skojarzeniu ze stryrypentolem mogą powodować zwiększenie ryzyka arytmii serca, szczególnie typu torsades de pointes lub wave burst (zagrożenie życia pacjenta).

Skojarzenia leków, które wymagają stosowania środków ostrożności to także: midazolam, triazolam, alprazolam, ponieważ w skojarzeniu ze styrypentolem może nastąpić zwiększenie stężenia benzodiazepin we krwi z ryzykiem nadmiernej sedacji. Natomiast w połączeniu z chlorpromazyną styrypentol nasila jej ośrodkowe działanie hamujące.

Lek zawierający styrypentol należy przyjmować zawsze z posiłkiem, jednak nie jest dozwolone przyjmowanie go z produktami nabiałowymi jak jogurt, ser czy mleko. Styrypentolu nie wolno także popijać napojami gazowanymi, sokami owocowymi, ale także napojami zawierającymi teofilinę czy też kofeinę jak kawa oraz napoje energetyzujące.

Nie jest zalecane spożywanie alkoholu w trakcie leczenia styrypentolem padaczki, zwłaszcza w skojarzeniu z klobazamem i walproinianem. 

Z uwagi na przebieg i ciężkość choroby trudno oczekiwać, aby pacjenci cierpiący na ciężką miokloniczną padaczkę obsługiwali pojazdy mechaniczne. Jeżeli jednak się tak zdarzy, należy uprzedzić ich o tym, że styrypentol powoduje zawroty głowy oraz ataksję. Spodziewanym efektem jest zaburzenie zdolności obsługi urządzeń mechanicznych oraz pojazdów. Lekarze sugerują, że pacjenci leczeni styrypentolem nie powinni podejmować takich czynności podczas leczenia.

Podczas stosowania styrypentolu zaobserwowano zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (γGT), zwłaszcza w terapii skojarzonej z karbamazepiną oraz walproinianem. Daje to nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych oznaczanych podczas leczenia.

U dzieci kobiet, które cierpiały na padaczkę, w czasie ciąży obserwowano wzrost częstości rozwoju wad genetycznych nawet trzykrotnie w porównaniu z ogólną populacją. Naukowcy obserwując wpływ innych czynników dowiedli, że zwiększenie częstości wad spowodowane jest przez leki wykorzystywane do leczenia padaczki. Im w terapii więcej jest leków, tym większe jest prawdopodobieństwo rozwoju wady. Jednak zważywszy na to, że przerwanie leczenia przeciwdrgawkowego nie jest korzystne ani dla matki ani dla płodu, terapię należy kontynuować. 

Brakuje danych dotyczących długotrwałej ekspozycji kobiet w ciąży na styrypentol. Przeprowadzone badania na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu na przebieg ciąży oraz rozwój płodu, ale również rozwój zwierzęcia po urodzeniu. 

Uwzględniając korzyści kliniczne oraz zagrożenia należy rozważyć stosowność przyjmowania styrypentolu u kobiet w ciąży. 

W trakcie przeprowadzonych obserwacji u zwierząt, czy styrypentol przenika do mleka karmiących zwierząt dowiedziono, że przenika on z osocza do mleka u kóz. Podobnych badań nie przeprowadzono jednak u ludzi. 

Lekarze nie zalecają stosowania styrypentolu podczas karmienia piersią, jeżeli jednak leczenie musi być kontynuowane, konieczne jest obserwowanie niemowlęcia pod kątem działań niepożądanych.

Nie wykazano czy styrypentol wpływa na płodność u ludzi, badania na zwierzętach nie wykazały takiego wpływu.

Lekarze sugerują jednak, że należy zachować dużą ostrożność w przypadku przepisywania styrypentolu kobietom w ciąży. Zalecają oni stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych w trakcie leczenia.

Brak jest klinicznych danych dotyczących przedawkowania styrypentolu.

Styrypentol jest lekiem przeciwpadaczkowym, który nasila hamowanie GABA-ergiczne i zwiększa stężenie kwasu gamma-aminomasłowego (głównego hamującego neuroprzekaźnika w mózgach ssaków). Prowadzi to do nasilenia transmisji w receptorach GABA w hipokampach, a także wydłuża czas otwarcia kanałów chlorkowych receptora kwasu gamma-aminomasłowego poprzez mechanizm podobny do barbituranów. Styrypentol wiąże się z receptorami GABA zawierającymi dowolną z podjednostek α, β, γ lub δ, ale wykazuje najsilniejsze działanie, gdy jest związany z receptorami zawierającymi podjednostki α₃ lub δ₄. 

Styrypentol jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, a jego maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1,5 godziny po podaniu doustnym. Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki. Jest szybko wchłaniany do mózgu, ale także przenika do móżdżku i rdzenia kręgowego. Styrypentol, wykazuje niską biodostępność ze względu na nierozpuszczalność w wodzie i szybki metabolizm.

Średnia objętość dystrybucji styrypentolu wynosi 1,03l/kg. Na podstawie tego parametru, oczekuje się, że przedostanie się on do przestrzeni pozanaczyniowej i będzie wiązał się w dużym stopniu z tkankami. 

Styrypentol wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (ok. 99%).

Metabolizm strypentolu przebiega w sposób bardzo intensywny, głównie na na drodze demetylacji i glukuronidacji. Inne szlaki metaboliczne, którym podlega styrypentol to oksydacyjne rozszczepienie układu pierścieni metylenodioksy, O-metylacja metabolitów katecholu, hydroksylacja grupy t-butylowej i konwersja łańcucha bocznego alkoholu allilowego do izomerycznej struktury 3-pentanonu. 

W moczu znajduje się 13 metabolitów styrypentolu.

Na podstawie badań in vitro dowiedziono, że metabolizm styrypentolu I fazy obejmuje aktywność enzymatyczną układu cytochromu P450 w obrębie: CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.

Wydalanie styrypentolu odbywa się głównie przez nerki. Około 73% całkowitej podanej doustnie dawki jest wykrywane w moczu w postaci metabolitów, podczas gdy dalsze 13-24% całkowitej dawki jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej.

Okres półtrwania styrypentolu w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu od 4,5 do 13 godzin i zależy od podanej dawki.

Klirens osoczowy styrypentolu zmniejsza się znacznie po zastosowaniu dużych dawek, można to wyjaśnić hamowaniem izoenzymów cytochromu P450, które katalizują metabolizm styrypentolu.