Regorafenib, Regorafenibum - Zastosowanie, działanie, opis

Regorafenib jest lekiem przeciwnowotworowym, stosowanym u osób dorosłych w terapii:

• raka wątrobokomórkowego u pacjentów uprzednio leczonych sorafenibem;
• przerzutowego lub nieoperacyjnego nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego w progresji bądź u osób, które nie tolerowały leczenia imatynibem i sunitynibem;
• raka jelita grubego z przerzutami.

Regorafenib przyjmowany jest doustnie, najlepiej po spożyciu lekkiego posiłku o całkowitej zawartości tłuszczu wynoszącej około 30%. Lek stosowany jest zwykle przez 3 tygodnie po czym następuje tydzień przerwy.

Stosowane ilości związku są zależne od odpowiedzi na leczenie oraz ciężkości występujących działań niepożądanych. Dawkę regorafenibu modyfikuje się stopniowo.

Zwykle podawane ilości leku osobom dorosłym wynoszą od 80 mg do 160 mg na dobę.

Ze względu na metabolizm wątrobowy leku, regorafenibu nie powinno się podawać pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Przeciwwskazaniem do podawania związku jest występowanie reakcji nadwrażliwości na regorafenib.

Podczas leczenia regorafenibem obserwowano zaburzenia pracy wątroby, nieprawidłowe testy odzwierciedlające jej funkcjonowanie, a także uszkodzenia wątroby, które dla niektórych pacjentów okazało się śmiertelne. Hepatotoksyczność leku częściej obserwowana była u rasy żółtej, zwłaszcza u Japończyków, w porównaniu do rasy kaukaskiej. Zaleca się wykonywanie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz co dwa tygodnie w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, a w późniejszym okresie terapii przynajmniej raz na 4 tygodnie. Jeśli u pacjentów pojawią się objawy bądź wyniki wskazujące na zaburzenia czynności wątroby należy obserwować pacjenta oraz w razie potrzeby modyfikować stosowane dawki związku.

Osoby z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcjonowania wątroby należy wnikliwie obserwować pod kątem nasilenia działań niepożądanych leku w tym hepatotoksyczności. Regorafenib podlega metabolizmowi wątrobowemu, u pacjentów z nieprawidłową funkcją wątroby istnieje ryzyko zmian w metabolizmie leku.

Podczas leczenia regorafenibem obserwowano pojawianie się ciężkich zakażeń, w tym śmiertelnych. Pacjentów należy chronić przed ogniskami zakażeń, w razie wystąpienia infekcji zaleca się rozważenie przerwania terapii związkiem.

Substancja zwiększa prawdopodobieństwo pojawienia się krwawień, w niektórych przypadkach prowadziły one do zgonu. Na to działanie niepożądane bardziej narażeni są pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe oraz z  innymi schorzeniami, które predysponują do wystąpienia krwawienia. Zaleca się wykonanie badań przesiewowych w kierunku żylaków przełyku, przed rozpoczęciem podawania regorafenibu. Jeśli w trakcie terapii pojawi się silne krwawienie lub krwotok, należy rozważyć przerwanie leczenia związkiem.

W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego bądź przetok w jego obrębie, zaleca się przerwanie stosowania leku. Działania te obserwowano w trakcie leczenia związkiem, ale wiadomo także, że pacjenci z nowotworami przewodu pokarmowego są bardziej narażenie na pojawienie się poważnych uszkodzeń w obrębie przewodu pokarmowego.

Należy zachować ostrożność w przypadku podawania substancji pacjentom ze schorzeniami serca takimi jak niewydolnością mięśnia sercowego, chorobą wieńcową oraz po zawale serca. W trakcie leczenia obserwowano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego, w tym ze skutkiem śmiertelnym. Jeśli podczas leczenia pojawią się objawy niedokrwienia zaleca się rozważenie przerwania terapii.

Stosowanie regorafenibu wiąże się z ryzykiem pojawienia się nadciśnienia tętniczego. Przed rozpoczęciem terapii zaleca się przeprowadzenie badań w kierunku stwierdzenia lub wykluczenia hipertensji. Pacjentów z nadciśnieniem należy leczyć zgodnie z przyjętymi standardami terapeutycznymi dotyczących farmakoterapii nadciśnienia tętniczego. Jeśli w trakcie podawania regorafenibu wystąpi nadciśnienie, które mimo leczenia będzie się utrzymywać zaleca się przerwanie lub zmniejszenie dawki leku. W przypadku pojawienia się przełomu nadciśnieniowego, terapia związkiem powinna zostać zakończona.

Należy zachować ostrożność podając substancję pacjentom z nadciśnieniem, gdyż choroba ta sprzyja pojawianiu się tętniaków oraz rozwarstwienia tętnicy w trakcie leczenia regorafenibem. Ryzyko pojawienia się powyższych skutków ubocznych istnieje także u osób bez stwierdzonego nadciśnienia w wywiadzie.

W trakcie terapii może u pacjentów może pojawić się zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, objawiający się bólami głowy, drgawkami, zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami widzenia oraz ewentualnym nadciśnieniem. Zespół ten powinien być potwierdzony wykonaniem odpowiednich badań obrazowych. Jeśli podczas leczenia wystąpiło PRES, zaleca się zaprzestanie podawania regorefenibu.

Substancja posiada właściwości przeciwangiogennne, dlatego może zakłócać bądź hamować prawidłowe gojenie ran. W razie przeprowadzania zabiegów chirurgicznych należy na jakiś czas przerwać terapię związkiem. Leczenie można wznowić po klinicznej ocenie procesu gojenia lub wygojenia ran.

Najczęstszymi powikłaniami dermatologicznymi w trakcie podawania regorafenibu obejmują wysypki oraz zespół ręka-stopa, przy czym występował on częściej u osób pochodzenia azjatyckiego, zwłaszcza u Japończyków. W przypadku pojawienia się tego zespołu można stosować naprzemiennie preparaty keratolityczne oraz produkty nawilżające. W celach profilaktycznych należy stosować wkładki do obuwia i rękawice aby zapobiec nadmiernemu uciskowi na stopy i dłonie.

Podawanie leku wiąże się z możliwością wystąpienia zaburzeń metabolicznych oraz elektrolitowych, które najczęściej miały charakter łagodny i umiarkowany. Leczenie powyższych powikłań powinno odbywać się zgodnie z przyjętymi standardami medycznymi. W razie ich uporczywego, nieprzemijającego charakteru zaleca się rozważenie zmniejszenie stosowanej ilości leku lub przerwanie terapii regorafenibem.

Osoby chore na raka wątrobowokomórkowego, przed rozpoczęciem podawania substancji, uprzednio byli leczeni sorafenibem. Nie wiadomo w jakim stopniu regorafenib będzie skuteczny u pacjentów, którzy tolerują tylko niskie dawki sorafenibu lub musieli przerwać leczenie w wyniku pojawienia się toksyczności spowodowanej tym lekiem.

Spożywanie soku grejpfrutowego zwiększa ryzyko nasilenia się działań niepożądanych leku przez obniżanie jego tempa metabolizmu prowadzącego do wzrostu stężenia regorafenibu w osoczu.

Niektóre objawy niepożądane takie jak drżenia, zawroty głowy mogą wpływać negatywnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Stosowanie związku łącznie z alkoholowymi wyciągami dziurawca może indukować metabolizm regorafenibu i zmniejszać jego skuteczność kliniczną. Nie zaleca się jednoczesnego podawania tych dwóch substancji.

Opierając się na mechanizmie działania związku oraz eksperymentach przeprowadzonych na zwierzętach, ustalono, że regorafenib może uszkadzać zarodek oraz  płód ludzki. W związku z tym, że nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania substancji w okresie ciąży oraz na wysokie ryzyko dla zarodka/płodu, podczas terapii  oraz przez minimum 2 miesiące od jej zakończenia, pacjentki oraz ich partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.  Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o wpływie leku na rozwój ciąży.

Dopuszcza się podanie regorafenibu kobiecie ciężarnej, jeśli korzyści z terapii przewyższają ryzyko dla zarodka/płodu, ale tylko po zaakceptowaniu tego ryzyka przez przyszłą matkę.

Decyzję o stosowaniu regorafenibu podczas ciąży podejmuje lekarz.

Substancja oraz jej metabolity przenikają do mleka samic szczura. Nie wiadomo, czy takie samo zjawisko zachodzi u ludzi. Regorafenib może zaburzać wzrost oraz rozwój oseska. Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych, które mogą się pojawić u dziecka karmionego piersią przez matkę zażywającą związek, nie zaleca się karmienia naturalnego w trakcie terapii oraz przez minimum dwa tygodnie po jej zakończeniu.

Regorafenib powodował bezpłodność u samic oraz samców w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach. Postuluje się, że związek może mieć negatywny wpływ na płodność u ludzi.

Podczas podawania zbyt dużych dawek leku obserwowano stany zapalne błon śluzowych, suchość w jamie ustnej, dysfonię, obniżenie apetytu, biegunkę, zmiany skórne, zmęczenie oraz nadciśnienie tętnicze

Regorafenib jest lekiem przeciwnowotworowym będącym inhibitorem kinaz białkowych.

Mechanizm działania związku opiera się na hamowaniu wewnątrzbłonowych kinaz, struktur, które regulują wiele fizjologicznych procesów w komórce. Jednakże enzymy te, zwłaszcza zmutowane mogą także odpowiadać za nowotworzenie komórkowe, wzrost guza, angiogenezę oraz tworzenie przerzutów, a także oporność komórek nowotworowych na leczenie. Inhibicja kinaz białkowych prowadzi do hamowania wzrostu zmian nowotworowych oraz procesu angiogenezy.

Biodostępność substancji wynosi od 69% do 83%. Stężenie maksymalne osiągane jest po 3-4 godzin od zażycia leku. Optymalne wchłanianie leku było obserwowane po zażyciu związku po lekkim posiłku z małą zawartością tłuszczu.

Związek wiąże się z białkami osoczowymi w ponad 99%, podobnie jak jego metabolity. Regorafenib podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu.

Przemiany leku odbywają się w wątrobie. W metabolizm związku zaangażowana jest izoforma CYP3A4 cytochromu p-450 oraz enzym UGT1A9. W wyniku przemian powstają czynne metabolity regorafenibu-M-2 oraz M-5. Substancje te są substratami dla glikoproteiny P, z kolei związek macierzysty jest inhibitorem tego białka. Stężenie czynnych metabolitów może ulec zmianie na skutek ich krążenia jelitowo-wątrobowego i ich przemian w świetle jelit.

Regorafenib oraz jego metabolity są inhibitorami UGT1A1 i UGT1A9.

U osób z ciężką niewydolnością wątroby, ekspozycja na lek może być zwiększona.

Substancja oraz jej metabolity w większym stopniu wydalane są wraz z kałem (około 70%). Pozostała część usuwana jest na drodze nerkowej, głownie w postaci glukuronidów. Okres półtrwania regorafenibu wynosi średnio 28 godzin, M-2 25 godzin, a związku M-5 około 51 godzin.