Sakwinawir, Saquinavirum - Zastosowanie, działanie, opis

Sakwinawir należy do inhibitorów proteazy HIV-1. Był on pierwszym lekiem z tej grupy zatwierdzonym przez Agencję Żywności i Leków FDA.

Wskazaniem do stosowania sakwinawiru jest leczenie osób dorosłych oraz młodzieży powyżej 16 roku życia, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności HIV-1. Lek stosuje się w terapii skojarzonej z rytonawirem i innymi preparatami przeciwretrowirusowymi które poprawiają jego niską biodostępność po podaniu doustnym.

Dawkowanie ustalane jest indywidualnie dla każdego pacjenta wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażeń HIV.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od stanu ogólnego pacjenta, wieku i masy ciała pacjenta oraz chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby).

Zwykle stosowana dawka dobowa leku wynosi 2000 mg sakwinawiru (w dwóch dawkach podzielonych).

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie są wskazaniem do modyfikowania dawek leku. Należy jednak zachować ostrożność przy występowaniu ciężkich zaburzeń pracy nerek.

Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania sakwinawiru u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami pracy wątroby.

Brak jest danych na temat bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci poniżej 2 roku życia, a informacje dotyczące osób w podeszłym wieku są ograniczone.

Sakwinawir należy zażywać jednocześnie z rytonawirem.

Sakwinawir przeciwwskazany jest w przypadku nadwrażliwości na tę substancję czynną. Ponadto leku nie mogą stosować osoby cierpiące na niewyrównane choroby wątroby, niektóre schorzenia układu sercowo-naczyniowego (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie dostępu QT, znacząca klinicznie bradykardia lub niewydolność serca ze zmniejszoną lewokomorową frakcją wyrzutową, wcześniejsze objawy niemiarowości w wywiadzie) oraz w przypadku występowania zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia).

Sakwinawir należy stosować tylko w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym, najczęściej rytonawirem. Sakwinawir nie może być stosowany w monoterapii ze względu na niską biodostępność po podaniu doustnym.

Terapia sakwinawirem nie eliminuje wirusa HIV-1 z organizmu. Należy zachować ostrożność podczas stosunków płciowych, ponieważ przeniesienie wirusa niedoboru odporności tą drogą jest możliwe.

Podczas stosowania dochodzi do zmian w przewodnictwie i repolaryzacji serca - wydłużenia odcinka  QT i PR. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wpływające na przewodnictwo serca sakwinawir jest bezwzględnie przeciwwskazany. Szczególnie narażone na zaburzenia rytmu serca są kobiety leczone sakwinawirem oraz osoby w podeszłym wieku. Wskazana jest kontrola EKG u pacjentów rozpoczynających terapię lekiem oraz EKG kontrolne w trakcie leczenia sakwinawirem.

Osoby cierpiące na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C są bardziej narażone na uszkodzenie wątroby podczas terapii sakwinawirem. U tych osób konieczna jest regularna kontrola parametrów wątrobowych.

U pacjentów z hemofilią typu A i B podczas podawania sakwinawiru może pojawić się większa skłonność do krwawień podskórnych i wylewów krwi do stawów.

Należy zachować szczególną ostrożność w momencie pojawienia się objawów takich jak ból i sztywność stawów oraz trudności w poruszaniu się. Sakwinawir zwiększa ryzyko wystąpienia martwicy kości.

Rozpoczęcie leczenia sakwinawirem sprzyja pojawieniu się zespołu reaktywacji immunologicznej. Ryzyko pojawienia się choroby jest największe w ciągu pierwszych miesięcy terapii.

Sakwinawir zmniejsza skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. W czasie leczenia konieczne jest dodatkowe zabezpieczenie.

Przeciwwskazana jest jednoczesna terapia sakwinawirem i lekami mogącymi wywołać interakcje zagrażające życiu pacjenta. Do tych leków zaliczamy: midazolam stosowany doustnie; triazolam; symwastatyna; lowastatyna; alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina); ryfampicyna; kwetiapina; lurazydon; leki wydłużające odstęp QT i (lub) PR.

Sakwinawir należy przyjmować w trakcie lub po posiłku, co korzystnie wpływa na procesy wchłaniania leku w jelitach. Podczas terapii lekiem należy unikać spożywania grejpfruta i soków z tego owocu, ponieważ hamuje on metabolizm sakwinawiru i może spowodować wzrost jego stężenia we krwi.

Czosnek może powodować zmniejszenie wchłaniania sakwinawiru z przewodu pokarmowego, a tym samym zmniejszać skuteczność terapii.

Jednocześnie spożywanie alkoholu z sakwinawirem może zwiększyć ryzyko miopatii, rabdomiolizy i mioglobinurii oraz martwicy kości.

Brak jest badań określających wpływ sakwinawiru na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów. Lek może powodować jednak działania niepożądane takie jak zawroty głowy, osłabienie i zaburzenia widzenia. Należy zachować ostrożność.

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może zmniejszać działanie sakwinawiru.

Sakwinawir wpływa na szereg badań diagnostycznych. Lek zwiększa aktywność aminotransferaz ASPAT i ALAT, podnosi stężenie bilirubiny, kreatyniny i amylazy we krwi, wpływa na profil lipidowy (podniesienie stężenia cholesterolu, trójglicerydów, lipoprotein LDL).

Sakwinawir należy do kategorii B według klasyfikacji FDA (Food and Drug Administration) opisującej wpływ substancji leczniczych na rozwój płodu. Lek należy stosować jedynie wtedy gdy potencjalne korzyści dla matki przeważają nad możliwymi zagrożeniami dla płodu. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych nie wykazały szkodliwego działania sakwinawiru na ciążę i rozwój pourodzeniowy zwierząt.

Sakwinawir należy do kategorii L3 według klasyfikacji prof. Hyle'a określającej bezpieczeństwo stosowania leków przez kobiety karmiące piersią. Brak jest badań na zwierzętach i ludziach, które określałyby bezpieczeństwo stosowania sakwinawiru w czasie karmienia. Nie należy karmić piersią podczas terapii lekiem.

Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych nie wykazały szkodliwego działania sakwinawiru na płodność. Brak jest analogicznych badań wśród ludzi.

Do objawów przedawkowania sakwinawiru należą zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka), zawroty głowy, uczucie osłabienia, zmęczenie, wypadanie włosów, suchość błon śluzowych jamy ustnej, zmniejszenie stężenia sodu we krwi i ortostatyczny spadek ciśnienia tętniczego krwi.

Sakwinawir w sposób selektywny hamuje proteazę HIV-1 i nie dopuszcza do specyficznego rozdzielania poliprotein gag i gag-pol wirusa. Są to poliproteiny strukturalne wirusa HIV biorące udział w trzech fazach cyklu życiowego HIV-1. Proteaza asparaginowa HIV-1 odpowiada za rozszczepienie poliproteiny Gag, a jej zahamowanie prowadzi do zakłóceń w procesie tworzenia dojrzałych i zakaźnych cząstek wirusa niedoboru odporności.

Sakwinawir wchłania się w nieznacznym stopniu w przewodu pokarmowego. Całkowita biodostępność leku po podaniu doustnym wynosi niespełna 4%. Lek ulega metabolizmowi pierwszego przejścia.

Wchłanianie jest większe gdy lek przyjmowany jest podczas posiłku wysokotłuszczowego.

Aby zwiększyć biodostępność sakwinawiru lek podawany jest w terapii skojarzonej z rytonawirem.

Sakwinawir w 97% wiąże się z białkami osocza. Lek ulega znacznej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji sakwinawiru w stanie stacjonarnym wynosi około 700 litrów.

Sakwinawir metabolizowany jest w wątrobie głównie (w 90%) przy udziale enzymów mikrosomalnych cytochromu P450 CYP3A4. Przemiany metaboliczne leku zachodzą w szybkim tempie i prowadzą do utworzenia nieaktywnych farmakologicznie produktów hydroksylowanych. Lek ulega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę.

Sakwinawir wydalany jest głównie z kałem (około 81-88% podanej dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem. Lek eliminowany jest przede wszystkim w  postaci nieaktywnych farmakologicznie metabolitów.

Klirens sakwinawiru oszacowano na 1,14 l/godz/kg masy ciała.