Pozakonazol, Posaconazolum - Zastosowanie, działanie, opis

Pozakonazol jest stosowany w zapobieganiu ciężkim infekcjom grzybiczym u pacjentów ze znacznie obniżoną odpornością np. na skutek stosowanych leków immunosupresyjnych po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych lub na skutek chemioterapii, która doprowadziła do przedłużającej się neutropenii (u pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym). Innym wskazaniem do stosowania pozakonazolu jest leczenie ciężkich postaci zakażeń grzybiczych, często opornych na leczenie innymi lekami (amfoterycyną B/itrakonazolem/flukonazolem). Należą do nich inwazyjna aspergiloza, chromoblastomikoza, grzybniak, kokcydioidomikoza, fuzarioza, kandydoza jamy ustnej i gardła.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej i stopnia nasilenia choroby podstawowej.
Pozakonazol podaje się doustnie i dożylnie.

Podanie doustne
Dawki zwykle stosowane (dobowe) u osób dorosłych: 100–800 mg.
Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej należy przyjmować w trakcie lub bezpośrednio po spożyciu posiłku lub po podaniu preparatu odżywczego u osób nietolerujących tradycyjnych pokarmów. Zawiesinę przed zastosowaniem należy wstrząsnąć.
Pozakonazol w postaci tabletek prawdopodobnie pozwala na osiągnięcie w osoczu wyższych stężeń niż w przypadku podania zawiesiny doustnej. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków.

Podanie dożylne
Pozakonazol należy podawać w powolnym wlewie (trwającym około 90 minut) przez centralny cewnik dożylnym lub przez obwodowy cewnik dożylny.
Dawki zwykle stosowane (dobowe) u osób dorosłych: 300–600 mg.

Brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania pozakonazolu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.

Przeciwskazaniem jest nadwrażliwość na pozakonazol.

Należy zachować ostrożność u osób, u których stwierdzono nadwrażliwość na inne leki z grupy azoli (np. flukonazol, worikonazol).
U pacjentów z niewydolnością wątroby, pozakonazol należy stosować ostrożnie (ryzyko osiągnięcia wyższych stężeń pozakonzolu w osoczu). Odnotowano działanie toksyczne leku na wątrobę. Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych zwykle ustępuje po przerwaniu stosowania pozakonazolu. W części przypadków aktywność enzymów wątrobowych normalizuje się bez konieczności przerywania leczenia. Należy regularnie przeprowadzać badania czynności wątroby, w celu oceny czy nie doszło do ciężkiego uszkodzenia tego organu.
U części pacjentów występowały zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz wydłużenie odstępu QT. Czynnikami towarzyszącymi były również zaburzenia elektrolitowe i stosowane leku, które mogły mieć wpływ na wystąpienie tych zaburzeń. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami rytmu serca, takimi jak bradykardia zatokowa, kardiomiopatia itp.
Należy dokładnie monitorować nasilenie zakażeń grzybiczych i skuteczność leczenia u pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami.
Na etapie badań klinicznych postaci dożylnej pozakonazolu zaobserwowano wystąpienie zakrzepowego zapalenia żył, dlatego podając lek drogą dożylną należy uwzględnić ryzyko rozwoju choroby zakrzepowo-zatorowej.

Pozakonazolu nie należy łączyć z alkaloidami sporyszu (np. ergotamina) i inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. simwastatyna, prawastatyna). Należy uwzględnić ryzyko znacznego wzrostu w osoczu stężeń leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. astemizolu, cyzaprydu, halofantryny, terfenadyny, chinidyny), co może skutkować wydłużeniem odstępu QT i zaburzeniami torsade des pointes.

Pokarm zwiększa wchłanianie pozakonazolu.

Nie można wykluczyć wpływu pozakonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów, ponieważ lek wywołuje działania niepożądane takie jak senność, zawroty głowy itp.

W badaniach prowadzonych wśród zwierząt wykazono negatywny wpływ pozakonazolu na przebieg ciąży i rozwój okołoporodowy i poporodowy. Odnotowano m.in. przypadki nieprawidłowości w układzie kostnym, zmniejszenie liczebności miotu, wydłużenie czasu porodu, ciężkie uszkodzenia i obumarcie zarodka. Dane dotyczące ludzi są ograniczone. Stosowanie pozakonazolu w ciąży należy ograniczyć do przypadków bezwzględnie koniecznych, gdy korzyści dla matki znacznie przewyższają ryzyko dla płodu. Kobiety wieku rozrodczym leczone pozakonazolem powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Pozakonazol jest obecny w mleku szczurów. Brak danych na temat przenikania leku do mleka kobiecego. W okresie stosowania pozakonazolu należy przerwać karmienie piersią.

Działania niepożądane po podaniu dożylnym są zbieżne z działaniami po podaniu doustnym. Dodatkowo może wystąpić ból, zakrzepowe zapalenie żył i zakrzepica w miejscu podania wlewu.

Pozakonazol hamuje aktywność enzymu przekształcającego 14 alfa-lanosterol do ergosterolu, który stanowi podstawowy składnik budulcowy błony komórkowej grzyba. Reakcja przemiany 14 alfa-lanosterol do ergosterolu jest zależna od cytochromu P450. Brak ergosterolu zaburza proces prawidłowego powstawania błony komórkowej grzyba i zwiększa jej przepuszczalność, co w efekcie prowadzi do obumarcia grzyba. Pozakonazol wykazuje skuteczne działanie przeciwgrzybicze wobec gatunków z rodzaju Aspergillus, Candida, Fonsecaea pedrosoi, Coccidioides immitis, Fusarium, Mucor, Rhizopus, Rhizomucor.

Średni czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego we krwi wynosi 3-5 h. Stężenie maksymalne pozakonazolu jest osiągane szybciej po posiłku niż na czczo. Wyższe stężenia leku w osoczu zapewnia podanie dawki dobowej w kilku mniejszych dawkach.

Pozakonazol wiąże się w ponad 98% z białkami osocza, głównie z albuminami.

Pozakonazol krąży w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Wśród niewielkiej ilości metabolitów przeważają metabolity powstałe na drodze glukuronidacji, a metabolity powstające przy udziale CYP450 stanowią  znacznie mniejszą część.

Średni okres półtrwania pozakonazolu wynosi 35 h (od 20 do 66 h). Wydalanie leku odbywa się głównie z kałem w postaci niezmienionej, w drugiej kolejności z moczem. Metabolity wydalone z moczem i z kałem stanowią około 17% dawki.