Pomalidomid, Pomalidomidum - Zastosowanie, działanie, opis

Pomalidomid jest stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego w terapii skojarzonej z bortezomibem i deksametazonem u pacjentów, u których wcześniej stosowano leczenie lenalidomidem.
Pomalidomid jest stosowany w połączeniu z deksametazonem w leczeniu nawrotowego i opornego szpiczaka mnogiego, jeżeli wcześniejsza terapia z wykorzystaniem lenalidomidu i bortezomibu okazała się nieskuteczna i doszło do progresji choroby.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od liczby neutrofilii i płytek krwi, obserwacji klinicznych, nasilenia działań niepożądanych, jednocześnie stosowanych leków (silne inhibitory CYP1A2) itp.
Pomalidomid podaje się doustnie o stałej porze dnia, niezależnie od posiłków.
Początkowa dawka pomalidomidu zwykle stosowana u osób dorosłych to 4 mg na dobę.
Brak danych na temat stosowania pomalidomidu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.
W przypadku utrzymywania się działań niepożądanych pomimo zmniejszenia dawki dobowej do 1 mg należy przerwać leczenie pomalidomidem.
Pominiętą dawkę leku należy przyjąć kolejnego dnia zgodnie ze schematem dawkowania. Nie należy podwajać dobowej dawki leku w celu uzupełnienia zapomnianej dawki.

Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na pomalidomid, ciąża, kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji oraz mężczyźni niezdolni do przestrzegania metod zapobiegania ciąży.

Kobiety, które są w ciąży lub podejrzewają, że mogą być w ciąży nie powinny mieć kontaktu z kapsułkami, ani z blistrem.
Osoba stosująca pomalidomid nie powinna być krwiodawcą podczas terapii, a także do 7 dni od zakończenia przyjmowania leku. Takie same obostrzenia dotyczą mężczyzn, którzy chcieliby być dawcami nasienia (spermy).
Najczęstszym powikłaniem wynikającym ze stosowania pomalidomidu jest neutropenia, a w drugiej kolejności niedokrwistość i trombocytopenia. Pacjentom należy zwrócić uwagę, aby zgłaszali pojawienie się gorączki i krwawień m.in. z nosa. Badanie krwi z rozmazem należy wykonywać raz w tygodniu w pierwszych 8 tygodniach leczenia, a w dalszym etapie terapii powtarzać je raz w miesiącu.
U pacjentów leczonych pomalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem i (lub) bortezomibem istnieje ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z grup podwyższonego ryzyka (osoby z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, będące palaczami itp.). Zalecane jest wdrożenie profilaktyki przeciwzakrzepowej w tej grupie pacjentów, jeżeli po dokładnej ocenie ryzyka stwierdza się taką konieczność. Wśród objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, które należy zgłosić lekarzowi wyróżnia się ból w klatce piersiowej, obrzęki ramienia lub nogi, duszność.
Pacjenci z zaburzeniami czynności tarczycy powinni być uważnie obserwowani. Odnotowano przypadki niedoczynności tarczycy.
Stosowanie pomalidomidu wiąże się z ryzykiem zdarzeń sercowych, w tym migotania przedsionków, zastoinowej niewydolności serca i obrzęku płuc. Szczególną ostrożność należy zachować u osób z chorobą serca lub czynnikami ryzyka w wywiadzie.
U osoby stosującej pomalidomid może dojść do zespołu rozpadu guza, zwłaszcza jeśli jest to guz o dużej masie.
Pacjentów należy monitorować pod kątem zaburzeń czynności wątroby, reakcji alergicznych i ciężkich reakcji skórnych. Wystąpienie wysypki skórnej 2 lub 3 stopnia wskazuje na konieczność przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego i reakcji anafilaktycznej należy trwale zaprzestać stosowania leku. Oprócz tego, należy uwzględnić ryzyko ciężkich zakażeń, w tym uaktywnienie zakażeń wirusowych np. zapalenia wątroby typu B.
Podczas leczenia mogą wystąpić nasilone zawroty głowy i stan splątania, dlatego należy skonsultować z lekarzem stosowanie innych leków mogących powodować takie same skutki uboczne.
Niepokojące objawy ze strony płuc należy skonsultować z lekarzem w celu wykluczenia śródmiąższowej choroby płuc.
Odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, w tym przypadki śmiertelne, zwłaszcza jeżeli osoba stosuje jednocześnie deksametazon lub wcześniej była poddana innej chemioterapii immunosupresyjnej. Należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów neurologicznych, behawioralnych lub kognitywnych.
Zgłaszano przypadki rozwoju drugich pierwotnych nowotworów np. raka skóry niebędącego czerniakiem.

Pomalidomid może powodować objawy wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów tj. zawroty głowy, senność, zmęczenie, obniżona świadomość. Pacjent nie powinien prowadzić pojazdów do czasu ustąpienia wymienionych objawów.

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może osłabiać działanie pomalidomidu.

W badaniach prowadzonych wśród zwierząt potwierdzono teratogenne działanie pomalidomidu. Pomalidomid jest zbliżony pod względem budowy do talidomidu o udowodnionym działaniu powodującym wady wrodzone u płodu, dlatego stosowanie leku u kobiet ciężarnych jest bezwzględnie przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome ryzyka wynikającego z działania leku i muszą stosować skuteczną antykoncepcję, która powinna być wdrożona 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii pomalidomidem i kontynuowana przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki leku. Ze względu na działanie teratogenne talidomidu, kobiety w wieku rozrodczym muszą regularnie (co 4 tygodnie) wykonywać testy ciążowe pod nadzorem personelu medycznego. Najbezpieczniej, aby wykonanie testu ciążowego, przepisanie recepty i wydanie leku nastąpiło w tym samym dniu (wydanie leku nie później niż w ciągu 7 dni od wystawienia recepty). Jeżeli dojdzie do ciąży w trakcie terapii, należy przerwać stosowanie leku. Mężczyźni leczeni pomalidomidem muszą stosować prezerwatywy współżyjąc z kobietą, która jest w wieku rozrodczym, ponieważ pomalidomid przechodzi do nasienia.

Z obserwacji prowadzonych wśród zwierząt wynika, że pomalidomid przenika do mleka. Nie można wykluczyć takiego ryzyka u ludzi, dlatego należy przerwać stosowanie pomalidomidu lub karmienie piersią po ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Pomalidomid ma negatywny wpływ na płodność.

Pomalidomid hamuje proliferację (namnażanie) linii komórkowych szpiczaka mnogiego i indukuje apoptozę (śmierć) komórek nowotworowych. Punktem uchwytu działania pomalidomidu jest białko cereblon (CRBN) - składowa kompleksu ligazy E3. Pomalidomid hamuje autoubikwitynację białka CRBN w kompleksie. Pomalidomid po połączeniu z CRBN nasila ubikwitynację dwóch czynników transkrypcyjnych – Ikaros (IKFZ1) i Aiolos (IKFZ3) (potranslacyjna modyfikacja białka polegająca na przyłączeniu ubikwityny do jego struktury), co prowadzi do ich degradacji. Pomalidomid wzmacnia odporność komórkową zależną od komórek T i komórek NK oraz hamuje aktywność prozapalnych cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworu α (TNFα) i interleukiny 6 (IL-6). Pomalidomid zapobiega także tworzeniu nowych naczyń włosowatych. Efektem jest antyproliferacyjne, antyangiogenne i immunomodulujące działanie pomalidomidu.

Pomalidomid jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego (73%). Stężenie maksymalne pomalidomidu osiągane jest po 2-3 h po podaniu. Przyjęcie leku z posiłkiem bogatotłuszczowym lub wysokokalorycznym zmniejsza wartość stężenia maksymalnego o około 27% bez istotnego wpływu na absorpcję. Po wielokrotnym podawaniu pomalidomidu może on ulegać kumulacji w organizmie (27-31% ogólnej ekspozycji na lek).

Pomalidomid wiąże się w 12-44% z białkami osocza.

Pomalidomid jest metabolizowany w wątrobie na drodze hydroksylacji przy udziale enzymów CYP1A2, CYP3A4 i w niewielkim stopniu przy udziale CYP2C19 i CYP2D6. W następnym etapie lek ulega glukuronidacji lub hydrolizie. Zidentyfikowane metabolity wykazują 26-krotnie słabszą aktywność farmakologiczną.

Wydalanie pomalidomidu odbywa się głównie z moczem (73% dawki), w drugiej kolejności z kałem (15%). Okres półtrwania pomalidomidu wynosi u zdrowych osób 9,5 h, natomiast u osób ze szpiczakiem mnogim 7,5 h.