Pemetreksed, Pemetrexedum - Zastosowanie, działanie, opis

Pemetreksed znalazł zastosowanie w terapii nowotworów układu oddechowego u osób dorosłych.

Substancja czynna w połączeniu z cisplatyną jest lekiem pierwszego rzutu  w terapii pacjentów cierpiących na niedrobnokomórkowy nowotwór płuc w lokalnie zaawansowanym stadium lub nowotwór z przerzutami. 

Lek skojarzony z cisplatyną jest wykorzystywany w leczeniu nieoperacyjnego złośliwego międzybłoniaka opłucnej. 

Pemetreksed może być stosowany w monoterapii nowotworów jedynie w przypadku pacjentów, u których po zakończeniu terapii wykorzystującej pochodne platyny nie doszło do progresji nowotworu.
Ponadto, substancja czynna może być wykorzystywana w monoterapii niedrobnokomórkowego nowotworu płuc jako lek drugiego rzutu. 

Schemat dawkowania pemetreksedu jest zależny od wieku, masy ciała oraz powierzchni ciała pacjenta, a także od występujących schorzeń współistniejących oraz ogólnego stanu narządów.

Pemetreksed powinien być podawany przez lekarza doświadczonego w terapii nowotworów. 

Stosowanie leku w terapii nowotworów u dzieci i młodzieży nie jest zalecane.

Zalecane jest podanie leku z grupy kortykosteroidów w dniu infuzji oraz dzień przed rozpoczęciem chemioterapii. Pozwala to na ograniczenie reakcji skórnych związanych z leczeniem pemetreksedem.

W trakcie chemioterapii rekomendowane jest przyjmowanie odpowiedniej dawki kwasu foliowego (od 350 mg do 1000 mikrogramów). Stosowanie kwasu foliowego jest również zalecane w tygodniu poprzedzającym chemioterapię. Tydzień przed podaniem pemetreksedu oraz po upłynięciu 63 dni (trzech standardowych cykli leczenia) od rozpoczęcia chemioterapii zalecane jest domięśniowe podanie witaminy B₁₂. 

Zalecana dawka pemetreksedu w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym wynosi 500 mg/m² powierzchni ciała pacjenta. Schemat dawkowania substancji czynnej uwzględnia stosowanie leku w postaci trwającej dziesięć minut infuzji, podawanej co 21 dni – po wcześniejszym wykonaniu pełnej morfologii krwi, a także badań nerek i wątroby.

Schemat dawkowania pemetreksedu może wymagać dostosowania w przypadku pojawienia się działań niepożądanych podczas poprzedniego cyklu chemioterapii. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności neurologicznej, hematologicznej lub niehematologicznej. 

Przeciwwskazaniem do stosowania pemetreksedu jest pojawienie się reakcji nadwrażliwości na tę substancję czynną.

Przeciwwskazane jest karmienie piersią podczas terapii pemetreksedem. 

Podczas leczenia pemetreksedem istnieje ryzyko wystąpienia znacznego odwodnienia spowodowanego wymiotami i biegunką. Przed rozpoczęciem chemioterapii zaleca się podanie odpowiedniej ilości płynów i leków przeciwwymiotnych.
Występowanie odwodnienia, nadciśnienia lub cukrzycy zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej niewydolności nerek podczas terapii. U niektórych pacjentów zaobserwowano przypadki moczówki prostej lub martwicę kanalików nerkowych. 
Stosowanie pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej wartości 45 ml/min nie jest zalecane. Osoby cierpiące na umiarkowaną lub łagodną niewydolność nerek powinny unikać przyjmowania niesteroidowych leków 48 godzin przed przyjęciem pemetreksedu oraz dwa dni po rozpoczęciu cyklu chemioterapii. Wyjątek stanowią niesteroidowe leki przeciwzapalne o długim okresie półtrwania, ich stosowanie należy przerwać już 5 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. 

W przypadku niektórych pacjentów zgłaszano nawroty objawów popromiennych po zakończonej wcześniej radioterapii. Podczas stosowania pemetreksedu u pacjentów poddanych wcześniej napromienianiu istnieje ryzyko rozwoju stanu zapalnego płuc. 

Przed rozpoczęciem chemioterapii zalecane jest stosowanie kortykosteroidów o działaniu przeciwzapalnym. Wcześniejsze przyjęcie deksametazonu może zmniejszyć występujące podczas leczenia odczyny skórne. 
Toksyczny wpływ pemetreksedu na organizm można zniwelować poprzez podanie kwasu foliowego i witaminy B₁₂ przed rozpoczęciem chemioterapii. 

U pacjentów poddanych leczeniu przeciwnowotworowemu można spodziewać się spadku odporności związanego zwykle ze zmniejszeniem liczby neutrofilów w osoczu. W trakcie chemioterapii nie zaleca się przyjmowania szczepionek zawierających żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów. 

Podczas terapii pemetreksedem istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia mielosupresji. Toksyczny wpływ na czynność szpiku kostnego może spowodować spadek liczby leukocytów, płytek krwi, neutrofilów oraz erytrocytów w osoczu. W przypadku znacznego spadku ilości neutrofilów lub płytek krwi dawka substancji czynnej może wymagać dostosowania. Rozpoczęcie kolejnego cyklu chemioterapii jest możliwe w momencie, gdy liczba neutrofliów wzrośnie przynajmniej do wartości powyżej 1500 komórek/mm³, a ilość płytek krwi zwiększy się do poziomu 100 000 komórek/mm³.

Substancja czynna może działać destrukcyjnie na materiał genetyczny. Kobiety i mężczyźni poddawani leczeniu pemetreksedem powinni zachować wstrzemięźliwość seksualną lub stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas terapii. Lek może spowodować nieodwracalną bezpłodność. Mężczyźni planujący posiadanie potomstwa w przyszłości powinni skorzystać z poradnictwa odnośnie przechowywania nasienia. 

Podczas stosowania pemetreksedu niezbyt często odnotowano przypadki ciężkich zaburzeń ze strony układu sercowo–naczyniowego (zawał mięśnia sercowego, udar mózgu). Zdarzenia naczyniowe występowały zwykle u pacjentów znajdujących się grupie ryzyka rozwoju chorób naczyniowych. 

Nie należy jednocześnie przyjmować pemetreksedu i szczepionki przeciwko żółtej gorączce. 

Brak badań dotyczących wpływu pemetreksedu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podjęciem czynności wymagających koordynacji ruchowo–wzrokowej należy ocenić wpływ leku na organizm pacjenta. U niektórych pacjentów lek powodował wystąpienie zmęczenia utrudniającego wykonanie niektórych czynności.

Przeciwwskazane jest jednoczesne szczepienie przeciwko żółtej gorączce i przyjmowanie pemetreksedu. Istnieje ryzyko pojawienia się ciężkiej reakcji poszczepiennej prowadzącej do zgonu pacjenta. 

Szczepienia z wykorzystaniem żywych atenuowanych szczepów drobnoustrojów nie są zalecane ze względu na prawdopodobieństwo pojawienia się układowego odczynu poszczepiennego, który może doprowadzić do śmierci pacjenta. 

Stosowanie pemetreksedu w okresie ciąży nie jest zalecane. Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ leku na rozwój płodu.

Przyjmowanie pemetreksedu w okresie trwania ciąży może spowodować pojawienie się ciężkich uszkodzeń płodu. Decyzja o rozpoczęciu chemioterapii powinna zostać podjęta po wcześniejszym rozważeniu ryzyka szkodliwego wpływu na przebieg ciąży.

Karmienie piersią podczas przyjmowania substancji leczniczej jest przeciwwskazane. Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej podczas laktacji. 

Ze względu na możliwość pojawienia się ciężkich reakcji niepożądanych u dziecka karmionego pokarmem zawierającym pemetreksed zaleca się przerwanie karmienia podczas terapii.

Pemetreksed może wywołać trwałą bezpłodność. Przed rozpoczęciem terapii pacjent powinien zostać poinformowany o ryzyku pojawienia się szkodliwego wpływu na układ rozrodczy i komplikacji jakie może to spowodować w przyszłości.

W przypadku terapii mężczyzn planujących posiadanie potomstwa zalecane jest wykonanie procedury kriokonserwacji nasienia.

Podczas terapii przeciwnowotworowej wykorzystującej pemetreksed w monoterapii odnotowano ryzyko pojawienia się:

• bardzo częstych działań niepożądanych, do których zaliczamy biegunkę, nudności, jadłowstręt, spadek stężenia hemoglobiny, zmęczenie;
• częstych zaburzeń ze strony skóry i tkanki podskórnej (wysypka, łuszczenie skóry), zaburzeń aktywności enzymów wątrobowych, wymiotów, stanów zapalnych błony śluzowej jamy ustnej, zaburzeń czynności nerek, spadków poziomu białych krwinek, płytek krwi i neutrofilów w osoczu oraz hiperpigmentację, neuropatię nerwów czuciowych i posocznicę;
• niezbyt częstych przypadków ostrej niewydolności nerek, zdarzeń sercowo–naczyniowych (udar mózgu, napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa), śródmiąższowych zapaleń płuc,  stanów zapalnych okrężnicy, perforacji jelit, krwawień z odbytu, obrzęków,  przypadków niedokrwienia obwodowego;
• rzadkich stanów zapalnych wątroby, przypadków zespołu Stevensa–Johnsona i zespół Lyella, przypadków wstrząsu anafilaktycznego lub niedokrwistości hemolitycznej;
• zaburzeń o nieznanej częstotliwości występowania, do których należą zakaźne i niezakaźne zaburzenia tkanki podskórnej, obrzęk rumieniowaty kończyn dolnych. 

W miejscu iniekcji często występował ból i obrzęk, a pacjenci doświadczali gorączki po wstrzyknięciu preparatu. 

W przypadku przejęcia zbyt dużej dawki substancji czynnej istnieje prawdopodobieństwo pojawienia się zaburzeń ze strony układu pokarmowego (biegunka).
U niektórych pacjentów odnotowano również zaburzenia homeostazy (spadek ilości płytek krwi lub neutrofilów w osoczu). 
W wyniku przedawkowania pemetreksedu mogą wystąpić infekcję z podwyższeniem temperatury ciała i stan zapalny błon śluzowych

Pemetreksed jest substancją przeciwnowotworową o złożonym mechanizmie działania. Lek jest antagonistą kwasu foliowego, upośledzającym niezbędne do funkcjonowania komórki procesy metaboliczne.
Substancja lecznicza trafia do wnętrza komórki za sprawą systemu transportującego zredukowane foliany oraz dzięki aktywności białka błonowego odpowiedzialnego za wiązanie folianów. Lek we wnętrzu komórki jest przekształcany przez syntetazę folylpoliglutaminianową do poliglutaminianów – związków charakteryzujących się dłuższym okresem półtrwania i większym wpływem na syntazę tymidylową i formylotransferazę rybonukleotydu glicynamidowego niż pemetreksed.

Pemetreksed działa poprzez inhibicję trzech głównych szlaków wykorzystujących kwas foliowy i jego pochodne podczas syntezy zasad purynowych i tymidynowych niezbędnych do podziału komórkowego. Zaburzenie syntezy nukleotydów odpowiada za zahamowanie procesu syntezy DNA i RNA, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki. 

Substancja czynna hamuje aktywność:

• formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego;
• reduktazy dihydrofolanowej;
• syntazy tymidylowej.

Pemetreksed występuję w osoczu w postaci połączonej z białkami na poziomie około 81%. 

Pemetreksed jest w niewielkim stopniu metabolizowany w komórkach wątroby. W proces biotransformacji substancji czynnej zaangażowane są enzymy cytochromu p450. 

Pemetreksed jest wydalany głównie z moczem. Lek jest aktywnie usuwany przez transporter anionów organicznych. W pierwszej dobie od podania leku w moczu odnotowano obecność od 70% do 90% zastosowanej dawki pemetreksedu w postaci niezmienionej.