Paklitaksel, Paclitaxelum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniem do stosowania paklitakselu jest rak jajnika, rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, mięsak Kaposiego związany z AIDS.

Paklitaksel podawany jest w postaci wlewu dożylnego.

Zazwyczaj stosowana dawka paklitakselu to 175 - 220 mg/m² powierzchni ciała.  Stosowana dawka jest zależna od jednostki chorobowej, wieku oraz masy ciała pacjenta, chorób towarzyszących i innych stosowanych leków.

Przeciwwskazaniem do stosowania paklitakselu jest nadwrażliwość na substancję czynną oraz ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Nie należy stosować paklitakselu u pacjentów, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych jest mniejsza niż 1500/mm³.

W przypadku leczenia Mięsaka Kaposiego paklitakselu nie należy stosować jeśli liczba granulocytów obojętnochłonnych jest mniejsza niż 1000/mm³ lub jeśli występują ciężkie, oporne na leczenie zakażenia.

Nie należy stosować paklitakselu w ciąży oraz w okresie karmienia piersią.

Nie zaleca się stosowania paklitakselu u osób poniżej 18 roku życia.

Paklitaksel powinien być podawany z dużą ostrożnością, jedynie przez doświadczony personel medyczny oraz po odpowiedniej premedykacji. Premedykacja zapobiega wystąpieniu ciężkich reakcji nadwrażliwości i składa się z: glikokortykosteroidów (deksametazon), leków przeciwhistaminowych (difenhydramina, chlorfenyramina) i antagonistów receptora H₂ (cymetydyna, ranitydyna).

W trakcie stosowania paklitakselu należy regularnie wykonywać morfologię krwi, ponieważ leczenie może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Zalecane jest monitorowanie czynności serca w przypadku chemioterapii paklitakselem w skojarzeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem. W przypadku terapii łączonej pakiltakselem i cisplatyną należy paklitaksel zawsze podawać przed cisplatyną aby uniknąć zwiększenia toksyczności leku na czynność szpiku kostnego.

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Nie należy łączyć paklitakselu z lekami pobudzającymy CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, newirapina), ponieważ może to zmniejszyć skuteczność paklitakselu.

Szczególną ostrożność należy zachować podczas równoczesnego podawania paklitakselu oraz leków, które działają hamująco na CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol, erytromycyna, fluoksetyna, klopidogrel, rytonawir), ponieważ może to skutkować nasileniem toksycznego działania paklitakselu.

W trakcie leczenia paklitakselem nie należy spożywać soku grejpfrutowego, który może spowodować wzrost stężenia leku i tym samym nasilić jego działania niepożądane.

Preparaty paklitakselu zawierają alkohol, który może zmniejszać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Nie wykazano jednak, aby sam paklitaksel zaburzał tę zdolność.

Stosowane równocześnie ziele dziurawca (Hypericum perforatum) osłabia działanie i zmniejsza skuteczność paklitakselu.

W badaniach laboratoryjnych pod wpływem paklitakselu może dojść do zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej i transaminazy asparaginianowej. Obserwowano również wzrost stężenia bilirubiny i kreatyniny.

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania paklitakselu w ciąży, jednak badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na płód. W związku z możliwością powodowania wad wrodzonych, nie należy podawać paklitakselu u kobiet w ciąży.

Nie wiadomo czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego, jednak badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że przenika do mleka matki. Z tego względu podczas leczenia paklitakselem należy przerwać karmienie piersią.

Zalecane jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia paklitakselem oraz 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

W trakcie badań przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność oraz na narządy rozrodcze samców. W przypadku mężczyzn należy rozważyć zamrożenie nasienia, ponieważ leczenie paklitakselem może spowodować bezpłodność.

Po podaniu dożylnym paklitakselu może wystąpić szereg działań niepożądanych, do których zaliczamy m. in.: ciężkie reakcje nadwrażliwości, zahamowanie czynności szpiku kostnego, neuropatię obwodową, ból stawów i  mięśni. Ze strony układ sercowo-naczyniowego obserwowano bradykardię, zawał serca, zakrzepowe zapalenie żył i niedociśnienie tętnicze. Częstymi objawami ubocznymi były nudności, wymioty, biegunka, jadłowstręt i zapalenia błon śluzowych oraz zaburzenia wątroby i dróg żółciowych.

W przebiegu badań klinicznych odnotowano również

• reakcje w miejscu podania (obrzęk, bolesność, rumień, stwardnienie);
• łysienie o nagłym początku; zmiany paznokci i skóry;
• zakażenia pasożytnicze, zakażenia dróg moczowych i oddechowych.

W przypadku przedawkowania paklitakselu obserwuje się przede wszystkim zahamowanie czynności szpiku kostnego, neurotoksyczność w stosunku do obwodowego układu nerwowego oraz zapalenie błon śluzowych.

Paklitaksel łączy się z podjednostką β tubuliny i zaburza funkcję mikrotubul. W obecności paklitaselu powstają mikrotubule, które nie spełniają swojej funkcji: są krótsze, bardziej elastyczne, stabilniejsze i nie ulegają depolimeryzacji. W efekcie nie wytwarza się prawidłowe wrzeciono mitotyczne, dochodzi do uszkodzenia chromosomów i zahamowania podziału komórkowego, co finalnie prowadzi do śmierci komórki.

Badania wykazały także, że paklitaksel indukuje apoptozę (czyli indukowaną śmierć komórek) komórek nowotworowych, hamując funkcję białka Bcl-2, które w normalnych warunkach zatrzymuje apoptozę.

Paklitaksel jest wprowadzany bezpośrednio do krążenia ogólnego w postaci wlewu dożylnego.

Dystrybucja paklitakselu nie jest do końca poznana. Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że 89 - 98% paklitakselu wiąże się z białkami. Całkowita objętość dystrybucji (ok. 1741 L) wskazuje na dużą dystrybucję pozanaczyniową lub znaczny stopień wiązania z tkankami. Paklitaksel słabo przenika barierę krew - mózg. Nie wykazano kumulacji paklitakselu po wielokrotnym podaniu leku.

Metabolizm paklitakselu u ludzi nie jest do końca poznany, jednak opierając się na badaniach in vitro można stwierdzić, że zachodzi w wątrobie. Badania z fragmentami tkanek i mikrosomami ludzkiej wątroby wykazały, że metabolizm paklitakselu zachodzi przy udziale cytochromu P450. W wyniku metabolizmu powstaje: 6-alfa-hydroksypaklitaksel, 3'-p-hydroksypaklitaksel i 6-alfa-3'-pdihydroksypaklitaksel.

Paklitaksel jest w głównej mierze wydalany z organizmu z zółcią.