Noretysteron, Norethisteronum - Zastosowanie, działanie, opis

Noretysteron jest stosowany w lecznictwie w przypadku krwawień na tle zaburzeń czynnościowych, pierwotnego i wtórnego braku miesiączki, zespołu napięcia przedmiesiączkowego, mastopatii, mastodynii, przesunięcia terminu miesiączki, bolesnego i nieregularnego miesiączkowania oraz endometriozy.

Lek występuje w postaci tabletek doustnych, które należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu.

W przypadku krwawień na tle zaburzeń czynnościowych należy przyjmować 3 tabletki dobowo, przez okres pełnych 10 dni.

W przypadku zapobiegania nawrotów krwawienia u pacjentek z cyklami bezowulacyjnymi lek można podawać profilaktycznie do 2 tabletek na dobę od 16 do 25 dnia cyklu.

W przypadku endometriozy terapię należy rozpocząć między 1 a 5 dniem cyklu, przyjmując lek do 2 tabletek na dobę. Leczenie należy stosować przez okres 4- 6 miesięcy.

Przeciwwskazaniem do stosowania noretysteronu jest: uczulenie na substancję czynną, ciąża, karmienie piersią. Dodatkowo przebyta lub czynna zakrzepica lub zator, poważne choroby wątroby, w tym nowotwór wątroby, migrenowe bóle głowy z ogniskowymi objawami neurologicznymi. Ponadto przeciwwskazaniem do stosowania leku jest cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi oraz wystąpienie lub podejrzewanie wystąpienia nowotworów hormonozależnych, w tym nowotworów narządów płciowych lub piersi.

Noretysteron należy ostrożnie stosować u osób z zaburzeniami krążenia, ponieważ lek może powodować ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo - zatorowych. Przed zastosowaniem leku należy przeprowadzić wywiad oceniający rodzinne ryzyko chorób zakrzepowo - zatorowych. Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia żylnych lub tętniczych zaburzeń zakrzepowo - zatorowych są: wiek, otyłość, dodatni wywiad rodzinny, palenie tytoniu, dyslipoproteinemia, nadciśnienie tętnicze, migrena, wady zastawkowe serca, migotanie przedsionków oraz długotrwałe unieruchomienie.

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentek chorujących na cukrzycę i prowadzić ścisłą opiekę medyczną.

Przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia noretysteronem należy przeprowadzić szczegółowy wywiad lekarski, zbierający informacje uwzględniające przeciwwskazania do stosowania leku oraz predyspozycje rodzinne. Należy wykonać szereg badań lekarskich pod kątem wyżej wymienionych. Badania kontrolne należy powtarzać okresowo w czasie terapii lekiem z częstotliwością dostosowaną indywidualnie dla każdej pacjentki. Wspomniane badania powinny obejmować narządy miednicy mniejszej łącznie z badaniem cytologicznym wymazu z szyjki macicy, badanie brzucha, piersi oraz pomiar ciśnienia krwi.

W trakcie przyjmowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może dojść do zwiększenia częstości występowania i nasilenia migrenowych bólów głowy. Może to stanowić zwiastun niedokrwiennego udaru mózgu. W powyższej sytuacji należy niezwłocznie przerwać stosowanie złożonego produktu antykoncepcyjnego.

Niektóre badania wykazują wzrost ryzyka wystąpienia raka szyjki macicy u kobiet stosujących długotrwale złożone środki antykoncepcyjne.

Wykazano związek pomiędzy stosowaniem złożonych środków antykoncepcyjnych i chorobą Leśniewskiego - Crohna oraz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

W przypadku kobiet ze skłonnością do ostudy konieczne jest unikanie słońca i promieniowania ultrafioletowego w czasie stosowania leku.

Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi w wywiadzie powinny być monitorowane i konieczne jest przerwanie kuracji w przypadku nawrotu ciężkiej depresji.

Terapię noretysteronem należy niezwłocznie przerwać w momencie wystąpienia: silnych bólów głowy, nagłego zaburzenia percepcji, początkowych objawów zakrzepowego zapalenia żył lub choroby zatorowo - zakrzepowej, ostrych bólów podczas oddychania lub bezpodstawnego kaszlu, unieruchomienia, pojawienia się żółtaczki, bezżółtaczkowego zapalenia wątroby, uogólnionego świądu oraz przy znacznym podwyższeniu ciśnienia tętniczego, czy ciąży.

Stosowanie noretysteronu jest przeciwwskazane z preparatami zawierającymi: dazabuwir, ombitaswir, parytaprewir i rytonawir.

Lek może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych, min. są to biochemiczne parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek osocza, dodatkowo parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepliwości krwi i fibrynolizy. Zmiany, które może wywołać noretysteron w powyższych badaniach mieszczą się w granicach dla poszczególnych badań.

Stosowanie leku w ciąży jest przeciwwskazane.

Noretysteronu nie należy podawać w okresie karmienia piersią.

Na podstawie dostępnych danych nie wykazano ryzyka wystąpienia ciężkich działań niepożądanych po przyjęciu wielokrotności dawki dobowej.

Na poziomie molekularnym noretysteron wywiera wpływ na komórki docelowe poprzez wiązanie się z receptorami progesteronu, co prowadzi do dalszych zmian w genach docelowych. Komórki docelowe znajdują się w układzie rozrodczym, piersi, przysadce mózgowej, podwzgórzu, tkance szkieletowej i ośrodkowym układzie nerwowym.

Skuteczność antykoncepcyjna wynika głównie ze zmian w śluzie szyjki macicy, przy czym noretysteron zwiększa zawartość komórek i lepkość śluzu, utrudniając transport i migrację plemników. Noretysteron wywołuje również różnorodne zmiany w endometrium - w tym atrofię, nieregularne wydzielanie i stłumiona proliferacja - co sprawia, że występuje zjawisko utrudnionej implantacji. Działając poprzez pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego, noretysteron działa również na podwzgórze i przednią przysadkę mózgową, hamując wydzielanie hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH) z przedniego przysadki mózgowej. Supresja tych hormonów zapobiega rozwojowi pęcherzyków, owulacji i rozwojowi ciałka żółtego.

Noretysteron, wraz z innymi progestagenami i endogennym progesteronem, ma niskie powinowactwo do innych receptorów steroidowych, takich jak receptor androgenowy i receptor glukokortykoidowy. Chociaż powinowactwo i aktywność agonistyczna wobec tych receptorów jest minimalna, uważa się, że agonizm receptora androgenowego jest odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane obserwowane przy stosowaniu progestagenów (np. trądzik, zmiany lipidowe w surowicy)

Lek po podaniu doustnym ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu. Podczas wchłaniania i przy pierwszym przejściu przez wątrobę octan noretysteronu jest przekształcany do noretysteronu i kwasu octowego. Stężenie maksymalne po podaniu dawki 5 mg lub 10 mg octanu noretysteronu zaobserwowano po upływie 2 godzin. Wyniki badań biodostępności wskazują na całkowite uwalniane leku z tabletki.

Noretysteron wiąże się z albuminami i globuliną wiążącą hormony płciowe, zaledwie 3-4 % dawki leku występuje w surowicy w postaci wolnej, natomiast 35% i 61%wiąże się z albuminami i glubuliną wiążącą hormony płciowe.

Noretysteron jest w znacznym stopniu metabolizowany, głównie w wątrobie, do wielu metabolitów poprzez częściową i całkowitą redukcję jego pierścienia. Głównymi enzymami biorącymi udział w badaniu są dehydrogenaza 3α- i 3β-hydroksysteroidowa (HSD) oraz 5α- i 5β- reduktaza. Wydaje się, że metabolity zredukowane 5α, w tym 5α-dihydronoretysteron i jego pochodne, wykazują aktywność biologiczną, podczas gdy metabolity zredukowane 5β wydają się nieaktywne. Noretysteron i jego metabolity są również silnie sprzężone - większość metabolitów osoczowych to siarczany koniugaty, podczas gdy większość metabolitów w moczu to koniugaty glukuronidowe. Głównymi metabolitami osocza są koniugaty disiarczanowe 3α, 5α-tetrahydronoretysteronu i monosiarczanowy koniugat 3α, 5β-tetrahydronoretysteronu, podczas gdy główny metabolit w moczu składa się z koniugatów glukuronidu i / lub siarczanu 3α, 5β-tetrahydronoretysteronu. Zaobserwowano również, że noretysteron podlega w pewnym stopniu metabolizmowi z udziałem układu enzymatycznego cytochromu P450, głównie przez CYP3A4 i, w znacznie mniejszym stopniu, przez CYP2C19, CYP1A2 i CYP2A6. Metabolity powstające w wyniku tych reakcji nie zostały w pełni scharakteryzowane.

Noretysteron jest wydalany w postaci metabolitów. Głównymi metabolitami są noretysteron zredukowany w pierścieniu A i hydroksylowany oraz metabolity w formie glukuronianów lub siarczanów, wydalane z moczem i kałem. Większość metabolitów wydalanych przez nerki była usunięta w ciągu 24 godzin, a okres ich półtrwania wynosił 19 godzin.