Nelarabina, Nelarabinum - Zastosowanie, działanie, opis

Nelarabina znalazła zastosowanie w terapii ostrej postaci białaczki limfoblastycznej T–komórkowej. Substancja lecznicza jest również wykorzystywana w leczeniu T–komórkowego chłoniaka limfoblastycznego.

Lek należy stosować w przypadku schorzeń ulegających wznowieniu po przeprowadzeniu dwóch wcześniejszych cyklów chemioterapii.

Schemat dawkowania nelarabiny jest zależny od wieku, masy ciała oraz powierzchni ciała pacjenta, a także od występujących schorzeń współistniejących oraz ogólnego stanu narządów.

Nelarabina powinna być podawana przez lekarza doświadczonego w terapii ostrej białaczki limfoblastycznej lub chłoniaka limfoblastycznego.

W przypadku pacjentów w wieku powyżej 16 roku życia dawka nelarabiny wynosi 1500 mg/m² powierzchni ciała pacjenta. Schemat dawkowania substancji czynnej uwzględnia stosowanie leku w postaci trwającej dwie godziny infuzji, podawanej co 21 dni, po podaniu pierwszych trzech dawek w odstępach dwudniowych.

U pacjentów poniżej 21 roku życia zaleca się stosowanie 650 mg/m² powierzchni ciała. Czas trwania infuzji u dzieci i młodzieży powinien wynosić jedną godzinę. Lek należy podawać codziennie przez okres pięciu dni. Kolejna dawka nelarabiny powinna zostać podana nie wcześniej niż przed upłynięciem 21 dni.

Dawka stosowana w przypadku pacjentów w wieku pomiędzy 16 a 21 rokiem życia powinna zostać ustalona indywidualnie przez lekarza prowadzącego. 

Schemat dawkowania nelarabiny może wymagać dostosowania w przypadku pojawienia się zaburzeń neurologicznych drugiego lub większego stopnia w skali NCI CTCAE. Wskazane jest zachowanie ostrożności podczas stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku, oraz u osób cierpiących na niewydolność nerek lub wątroby.

Przeciwwskazaniem do stosowania nelarabiny jest pojawienie się reakcji nadwrażliwości na tę substancję czynną.

Podczas chemioterapii z wykorzystaniem nelarabiny istnieje ryzyko zmniejszenia ilości trombocytów, neutrofilów, leukocytów oraz erytrocytów. W trakcie leczenia zaleca się regularne monitorowanie obrazu krwi.

Badania na zwierzętach wykazały genotoksyczny wpływ leku na komórki ssaków.

Nelarabina może spowodować wystąpienie zaburzeń ze strony układu nerwowego. Podczas chemioterapii odnotowano prawdopodobieństwo pojawienia się zaburzeń snu, stanu splątania, drżeń mięśniowych, ataksji, oraz padaczki. U niektórych pacjentów zaobserwowano przypadki neuropatii obwodowej uwzględniającej parestezję, porażenie nerwowe i drętwienie.

W trakcie przyjmowania nelarabiny zaleca się rozpoczęcie dożylnego nawadniania pacjenta. Stosownie dożylnego nawadniania zmniejsza ryzyko wzrostu stężenia kwasu moczowego w osoczu.

Nasilenie i częstość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku jest zależne od wieku pacjenta poddanego chemioterapii i wzrasta u osób w podeszłym wieku. Ryzyko toksycznego wpływu leku wzrasta również w przypadku stosowanych jednocześnie lub wcześniej metod radioterapii oraz chemioterapii dokanałowej.

Przyjmowanie szczepionek zawierających żywe szczepy drobnoustrojów, podczas kuracji nelarabiną niesie ze sobą ryzyko infekcji. Nelarabina charakteryzuje się pewnym wpływem immunosupresyjnym, co wiąże się ze wzrostem ryzyka zakażenia.

Brak badań dotyczących wpływu substancji leczniczej na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
U niektórych pacjentów, nelarabina powodowała wystąpienie senności. Przed podjęciem czynności wymagających koordynacji ruchowo–wzrokowej należy ocenić wpływ leku na organizm pacjenta.

Podczas chemioterapii wykorzystującej nelarabinę nie zaleca się przyjmowania szczepionek zawierających żywe szczepy drobnoustrojów. Zmniejszenie odporności u niektórych pacjentów może być przyczyną pojawienia się objawów zakażenia.

Podczas jednoczesnego stosowania nelarabiny oraz pentostatyny istnieje ryzyko osłabienia działania cytostatyku.

Stosowanie nelarabiny w okresie ciąży nie jest zalecane. Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach udowodniły toksyczny wpływ leku na rozwój płodu.

Kobiety przyjmujące nelarabinę powinny być świadome ryzyka dla dziecka w przypadku zajścia w ciążę podczas terapii.

Przyjmowanie leku podczas karmienia piersią nie jest zalecane. Nie można wykluczyć transferu substancji leczniczej do pokarmu kobiety karmiącej. Niewielki stopień wiązania nelarabiny z białkami osocza oraz niska masa cząsteczkowa sprawia, że przenikanie leku do mleka jest prawdopodobne. 

Stosowanie leku podczas laktacji wiążę się z ryzykiem szkodliwego wpływu na dziecko.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien zostać poinformowany o ryzyku pojawienia się szkodliwego wpływu na układ rozrodczy i komplikacji jakie może to spowodować w przyszłości. 

Sposób działania leku i jego wpływ na organizm może prowadzić do pojawienia się zaburzeń w funkcjonowaniu męskiego lub żeńskiego układu rozrodczego.

Podczas podania nelarabiny istnieje ryzyko wystąpienia odczynów w miejscu iniekcji. W miejscu podania bardzo często stwierdzano obrzęk, zaczerwienienie oraz ból. Po podaniu leku bardzo często występowało zmęczenie, osłabienie, gorączka i obrzęki obwodowe.

Ponadto, w trakcie terapii osób dorosłych odnotowano prawdopodobieństwo pojawienia się:

• bardzo częstych zaburzeń, do których należą – infekcje grzybicze, wirusowe lub bakteryjne, kaszel, duszności, trombocytopenię (małopłytkowość), spadek liczby leukocytów w osoczu, niedokrwistość, nudności, zaparcia, neutropenię z gorączką, senność, niedoczulicę, parestezję, ból i zawroty głowy, ból mięśniowy;
• częstych działań niepożądanych, do których zaliczamy zaburzenia chodu, wzrost poziomu kreatyniny w osoczu, zmniejszenie siły mięśniowej, ból stawów i kończyn, ból brzucha, stan zapalny jamy ustnej, wysięk z opłucnej, świszczący oddech, wzrost poziomu bilirubiny we krwi, wzrost aktywności aminotransferazy asparaginowej, anoreksja, zmniejszenie ilości leukocytów w osoczu, spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia, problemy z utrzymaniem równowagi, drżenia mięśniowe, ataksja, zaburzenia pamięci, drgawki, dezorientacja, spadek stężenia potasu, magnezu, glukozy, wapnia w osoczu, zespół rozpadu guza.

Podczas stosowania nelarabiny u dzieci stwierdzono zwiększone ryzyko pojawienia się hiperkaliemii, leukpenii, zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w stosunku do grupy pacjentów dorosłych. Rzadziej występowały natomiast zmęczenie, osłabienie, gorączka, bóle mięśniowe, problemy dotyczące układu pokarmowego, parestezje, niedoczulica oraz senność. 

W przypadku przejęcia zbyt dużej dawki substancji czynnej istnieje prawdopodobieństwo pojawienia się zaburzeń ze strony układu nerwowego. W wyniku przedawkowania nelarabiny występuje ryzyko porażenia układu nerwowego, śpiączki oraz spadku ilości komórek szpiku kostnego, co potencjalnie może doprowadzić do zgonu pacjenta.

Nelarabina jest substancją należącą do grupy antymetabolitów wykorzystywanych w zwalczaniu chorób nowotworowych. Antymetabolity zaburzają procesy enzymatyczne we wnętrzu komórki, prowadząc w ten sposób do inhibicji podziału komórkowego. 
Cząsteczka nelarabiny jest prolekiem. Substancja czynna ulega w organizmie biotransformacji prowadzącej do powstania aktywnej formy leku – trifosforanu ara–GTP (9–β–D–arabinofuranosylguaniny). Początkowo nelarabina ulega przekształceniu do ara–G przy udziale deaminazy adenozyny. Następnie w wyniku aktywności dwóch kinaz (kinazy deoksyguanozynowej oraz kinazy deoksycytydynowej) cząstaczka ara–G ulega fosforylacji do trifosforanu ara–GTP. 

Wysokie stężenie trifosforanu ara–G we wnętrzu blastów białaczkowych prowadzi do wiązania się cząsteczki leku z końcem 3' nici DNA. Wbudowanie substancji czynnej do wnętrza łańcucha DNA odpowiada za inhibicję syntezy nici DNA i aktywuje proces apoptozy komórki. 

Wysokie stężenie ara–G w momencie zakończenia infuzji nelarabiny świadczy o szybkiej biotransformacji cząsteczki proleku do formy aktywnej. 

Cząsteczka nelarabiny oraz ara–G w niewielkim stopniu łączy się z białkami osocza (na poziomie 25%). 

Lek ulega szybkiej dystrybucji po całym organizmie. 

Biotransformacja cząsteczki nelarabiny polega na przekształceniu leku do ara–G przy udziale deaminazy adenozyny. Następnie ara–G ulega reakcji hydrolizy do cząsteczki guaniny. Ostatecznie guanina, w wyniku N–deaminacji jest metabolizowana do ksantyny, a ta ulega dalszej transformacji do cząsteczki kwasu moczowego. 

Nelarabina może również zostać przekształcona do cząsteczki metyloguaniny, która następnie poprzez O–demetylację ulega biotransformacji do guaniny. 

Nelarabina oraz jej aktywny metabolit – ara–G są wydalane przez nerki. Okres półtrwania cząsteczki proleku wynosi około 30 minut.