Mitoksantron, Mitoxantronum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniem do stosowania mitoksantronu jest chłoniak nieziarniczy (typ non-Hodgkin), rak piersi z przerzutami oraz białaczka nielimfocytowa u osób dorosłych. W politerapii z innymi lekami mitoksantron stosowany jest w paliatywnym leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego.

Ponadto mitoksantron znalazł zastosowanie w leczeniu wtórnej postępującej (SPMS) lub nawracająco-ustępującej (RRMS) postaci stwardnienia rozsianego.

Leczenie chłoniaka nieziarniczego oraz raka piersi z przerzutami: dawka zwykle stosowana w monoterapii to 14 mg mitoksantronu na m2 powierzchni ciała (pc) w pojedynczym wlewie dożylnym. W leczeniu skojarzonym z innymi środkami cytotoksycznymi zwykle stosowana dawka mitoksantronu to 10-12 mg/m2 pc.

Leczenie ostrej białaczki nielimfocytowej: dawka zwykle stosowana w monoterapii to 12 mg/m2 pc w pojedynczym wlewie dożylnym. W leczeniu skojarzonym z innymi środkami cytotoksycznymi zwykle stosowana dawka mitoksantronu to 10-12 mg/m2 pc.

Długość terapii oraz ostateczną dawkę leku ściśle z wytycznymi dobiera lekarz prowadzący w zależności od wielu parametrów m.in. indywidualnej charakterystyki pacjenta, odpowiedzi na leczenie, toksycznego wpływu leczenia na organizm pacjenta.

Leczenie stwardnienia rozsianego: dawka zwykle stosowana w monoterapii to 12 mg/m2 pc w pojedynczym wlewie dożylnym.

Długość terapii oraz ostateczną dawkę leku ściśle z wytycznymi dobiera lekarz prowadzący w zależności od wielu parametrów m.in. indywidualnej charakterystyki pacjenta, odpowiedzi na leczenie, toksycznego wpływu leczenia na organizm pacjenta.

Brak wytycznych dotyczących stosowania mitoksantronu u pacjentów pediatrycznych, dlatego nie można podać dawek zwykle stosowanych tego leku i tej grupy pacjentów.

Przeciwwskazaniem do stosowania mitoksantronu jest ciąża i karmienie piersią oraz wykazane w wywiadzie zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Ponadto przeciwwskazaniem do stosowania mitoksantronu jest nadwrażliwość na substancję czynną oraz podawanie leku przezskórnie, domięśniowo, dotętniczo i dokanałowo.

Mitoksantron może być podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny, który posiada doświadczenie w leczeniu przy pomocy cytotoksycznych leków przeciwnowotworowych. Lek należy podawać wyłącznie w powolnej infuzji dożylnej.

Pacjenci, którzy będą poddawani leczeniu przy pomocy mitoksantronu przed przystąpieniem do leczenia, jak również w jego trakcie muszą być stale monitorowani pod względem zmian parametrów hematologicznych, klinicznych i biochemicznych.

Pacjenci u których w wywiadzie odnotowano zaburzenia czynności mięśnia sercowego muszą zachować szczególną ostrożność ponieważ mitoksantron może zwiększać prawdopodobieństwo kardiotoksyczności u tej grupy chorych. Kardiotoksyczność oraz jej najgroźniejsza forma tj. nieodwracalna zastoinowa niewydolność serca może wystąpić podczas kuracji lekiem, jak również po kilku miesiącach lub nawet latach od zakończenia kuracji mitoksantronem.

Wśród pacjentów leczonych przy pomocy mitoksantronu zmagających się z białaczką może wystąpić hiperurykemia, dlatego przed rozpoczęciem leczenia u tej grupy pacjentów należy oznaczyć  stężenie kwasu moczowego oraz profilaktycznie włączyć to terapii leki zmniejszające stężenie kwasu moczowego.

Mitoksantron niezależnie od dawki, a także od jednostki chorobowej na którą został podany może powodować mielosupresję lub prowadzić nawet do zahamowania czynności szpiku kostnego, dlatego pacjenci poddawani leczeniu tym lekiem muszą mieć dostęp do szeregu badań kontrolnych oceniających czynność szpiku, a także do leków zapewniających jego ochronę oraz krwi i preparatów krwiozastępczych.

W czasie podawania mitoksantronu może dojść do reakcji anafilaktycznej, a w skrajnych przypadkach do wstrząsu anafilaktycznego, dlatego pacjenci z określonym w wywiadzie reakcjami alergicznymi, astmą oskrzelową muszą być szczególnie ostrożni podczas stosowania mitoksantronu.

Podczas stosowania mitoksantronu nie zaleca się spożywania soku grejpfrutowego. Sok grejpfrutowy zmniejsza działanie przeciwnowotworowe leku.

Działania niepożądane, które występują podczas terapii prowadzonej za pomocą mitoksantronu mogą wpływać na koncentrację oraz zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługę maszyn.

Podczas leczenia mitoksantronem skuteczność szczepionek może być ograniczona. Należy unikać szczepienia na choroby wirusowe np. żółta febra ze względu na możliwość wystąpienia ciężkiego zakażenia.

Bezwzględnie przeciwwskazane jest stosowania mitoksantronu w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym, które stosują mitoksantron muszą stosować skuteczną antykoncepcję zarówno w trakcie leczenia jak i co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu terapii tym lekiem.

Mitoksantron może powodować genotoksyczność oraz zaburzać rozwój płodu.

Ze względu na fakt, że mitoksantron przechodzi do mleka matki, oraz to, że lek może mieć wpływ na rozwój dziecka przeciwwskazane jest karminie piersią u kobiet poddawanych terapii przy pomocy mitoksantronu. Udowodniono, że mitoksantron był obecny w mleku nawet po 28. dniach od podania ostatniej dawki leku,

Mitoksantron może działać genotoksycznie, dlatego nie zaleca się poczęcia dziecka mężczyzną stosującym mitoksantron w czasie trwania leczenia oraz przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu stosowania leku. Przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem należy poinformować mężczyzn o możliwej trwałej bezpłodności, która może powstać jako działanie niepożądane podczas kuracji mitoksantronem. W badaniach klinicznych prowadzonych na zwierzętach w wyniku podawania mitoskantronu u samców zaobserwowano zmniejszoną liczbę plemników w nasieniu oraz zanik kanalików nasiennych w jądrach.

Kobiety u których planowane jest leczenie przy pomocy mitoksantronu powinny rozważyć zachowanie komórek jajowych ze względu na fakt, że leczenie przy pomocy mitoksantronu może spowodować przemijający bądź trwały zanik krwawień miesiączkowych.

Mitoksantron stosowany jest wyłącznie w powolnych wlewach dożylnych.

Działania niepożądane występujące po podaniu leku podzielone są ze względu na częstość ich występowania. (KLASYFIKACJA MedDRA).

Działania niepożądane występujące bardzo często (≥1/10): wymioty, gorączka, osłabienie, nudności, zmęczenie, krwotoki, łysienie, neutropenia, krwotoki, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, brak miesiączki, osłabienie spermiogenezy, hipoplazja szpiku kostnego, granulocytopenia, nieprawidłowości dotyczące leukocytów.

Działania niepożądane występujące często (≥1/100 do <1/10): wysypka, rumień, senność, niepokój, dezorientacja, parestezje, drgawki, biegunka, zaparcia, utrata apetytu, duszność, reakcje nadwrażliwości, zapalenie błon śluzowych, zapalenie nerwów, mielosupresja, leukopenia, działanie nefrotoksyczne, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca, zmiany w zapisie EKG, bradykardia zatokowa, zaburzenia rytmu serca, obrzęk, hepatotoksyczność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie płuc, zagrażające życiu zakażenia, posocznica, niebieskie zabarwienie moczu.

Działania niepożądane występujące niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): jadłowstręt, krwawienie z przewodu pokarmowego, ból w klatce piersiowej, trombocytopenia, zastoinowa niewydolność serca, niebieskawe zabarwienie skóry.

Działania niepożądane występujące rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000): niedokrwistość, ciężkie reakcje anafilaktyczne, zawał mięśnia sercowego, zmiany aktywności enzymów wątrobowych, zmiany stężenia kreatyniny w surowicy, zmiany stężenia mocznika i bilirubiny we krwi, odwracalne niebieskie zabarwienie twardówki, niebieskie zabarwienie żył, niebieskawe zabarwienie paznokci i oddzielanie się paznokcia od łożyska.

Działania niepożądane występujące  bardzo rzadko (<1/10 000): martwica, kardiomiopatia, zapalenie żył na skutek wynaczynienia, zahamowanie czynności układu odpornościowego.

Działania niepożądane których częstość występowania nie można ocenić na podstawie dostępnych danych: ból głowy, splątanie, lęk, zapalenie spojówek, zapalenie trzustki, zaburzenie smaku, niedociśnienie tętnicze, martwica po podaniu pozanaczyniowym, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia, ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, hiperurykemia.

Objawami ostrego przedawkowania mitoksantronu jest nasilenie działań niepożądanych wynikających z przyjmowania leku to jest m.in. działanie toksyczne na układ krwiotwórczy, wątrobę, nerki oraz układ pokarmowy. Wynikiem ostrego i przewlekłego przedawkowania leku jest przede wszystkim zahamowanie czynności szpiku kostnego z skrajną małopłytkowością i agranulocytozą. Aplazja szpiku w wyniku ostrego przedawkowania utrzymuję się przez około 3 tygodnie.

Wykazano przypadki zgonu na skutek ciężkiej leukopenii w wyniku pojedynczego podania 10-cio krotnie większej dawki mitoksantronu niż zwykle zalecana dawka w jednym wlewie dożylnym.

Mechanizm działania mitoksantronu polega na wiązaniu się z jądrowym DNA komórki w wyniku czego następuje zaburzenie procesu transkrypcji i translacji. Ponadto mitoksantron zaburza czynność RNA i jest silnym inhibitorem enzymu topoizomerazy II, który jest odpowiedzialny za naprawę uszkodzonych nici DNA. Mitoksantron w warunkach in vitro hamuje proliferacje limfocytów B i T oraz makrofagów, ponadto upośledza prezentację antygenów i wydzielanie interferonu gamma, TNF i IL-2.

Mitoksantron podawany jest bezpośrednio do krążenia ogólnego w powolnych wlewach dożylnych.

Mitoksantron podawany w wolnym wlewie dożylnym ulega intensywnej i szybkiej dystrybucji do tkanek. Farmakokinetyka mitoksantronu odpowiada modelowi trójkompartmentowemu: t1/2α wynosi 10 minut, t1/2β 1,5h i t1/2 w fazie eliminacji od 23h do 215h. Lek wiąże się w 78% z białkami osocza, nie przechodzi przez barierę krew-mózg, natomiast oznaczono go w mleku matki.

Mitoksantron jest metabolizowany w znacznym stopniu w wątrobie. Średni okres półtrwania leku wynosi 12dni (zakres 5-18dni) przy utrzymującym się stężeniu leku w tkankach.

Mitoksantron jest wydalany głównie przez drogi żółciowe - ok 20% pierwotnej dawki w ciągu pierwszych pięciu dni od podania leku, oraz wraz z moczem (ok 10% całkowitej dawki leku).