Lomitapid, Lomitapidum - Zastosowanie, działanie, opis

Lomitapid to substancja lecznicza hamująca białko MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein). MTP jest białkiem przenoszącym trójglicerydy. Wskazaniem do stosowania lomitapidu jest homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia (HoFH).  Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia to zaburzenie o podłożu genetycznym. Wynika najczęściej z mutacji w obrębie genów kodujących receptor LDL, apolipoproteinę B oraz konwertazę proproteinową subtiliziny/keksyny typu 9. Pacjenci z HoFH posiadają podwyższone stężenie cholesterolu LDL (low-density lipoprotein cholesterol) i rozwija się u nich przedwczesna choroba niedokrwienna mięśnia sercowego.  

Lomitapid jest stosowany w połączeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie lipidów we krwi. Pacjentom zalecana jest także dieta niskotłuszczowa w celu szybkiej i stałej poprawy parametrów lipidowych.

Lomitapid przyjmuje się doustnie w postaci kapsułek twardych. Zwykle stosowana maksymalna dawka dobowa wynosi 60 mg. Terapię rozpoczyna się od niskich dawek lomitapidu (5mg) aby uniknąć działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby, po czym stopniowo zwiększa się je aż do zadowalających wyników chorego. 

Lek przyjmuje się wieczorem, co najmniej 2 godziny po kolacji. 

Zaburzenia czynności nerek w stopniu ciężkim oraz wątroby o nasileniu słabym (klasa A według skali Childa-Pugha) są wskazaniem do zmniejszenia stosowanych dawek lomitapidu.

Brak jest badań określających bezpieczeństwo stosowania lomitapidu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia. Modyfikacja dawkowania u osób starszych nie jest konieczna, jednak zwiększanie dawek powinno być ściśle kontrolowane pod kątem parametrów wątrobowych.

Lomitapid jest przeciwwskazany u osób nadwrażliwych na tę substancję czynną. Leku nie mogą stosować kobiety w ciąży. Terapia lomitapidem jest zabroniona wśród pacjentów z przewlekłymi i ciężkimi chorobami jelit oraz wśród osób cierpiących na zaburzenia czynności wątroby (stopień umiarkowany do ciężkiego). Lek jest przeciwwskazany w razie złych wyników parametrów wątrobowych, także w przypadku niewyjaśnionych przyczyn takich wyników. 

Lomitapid zmniejsza stężenie witaminy K, witaminy E oraz karotenu we krwi poprzez hamowanie wchłaniania tłuszczowych składników odżywczych w obrębie jelita cienkiego. Z tego powodu wskazana jest odpowiednia suplementacja witaminowa podczas terapii lekiem oraz przyjmowanie kwasów tłuszczowych (ALA- kwas alfa-liponowy, EPA- kwas eikozapentaenowy, DHA- kwas dokozaheksaenowy). 

Leczenie lomitapidem może prowadzić do odwodnienia pacjenta. Należy wypijać odpowiednią ilość płynów w ciągu dnia i zawiadomić lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (wymioty, biegunka). 

Podczas stosowania lomitapidu przez kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne należy zachować szczególną ostrożność. Lomitapid ze względu na działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (wymioty, biegunka) może zmniejszać skuteczność hormonalnych pigułek antykoncepcyjnych. W razie wątpliwości pacjentki powinny wdrożyć dodatkowe metody zabezpieczenia (np. prezerwatywy). 

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego przyjmowania lomitapidu i leków o udowodnionym działaniu hepatotoksycznym. Są to między innymi izotretynoina, amiodaron, acetaminofen, metotreksat, tetracykliny i tamoksyfen. Takie połączenie leków wymaga wykonywania częstej kontroli parametrów wątrobowych. 

Lomitapid wpływa na działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny. Lek zwiększa stężenie warfaryny we krwi i wydłuża wartość czasu protrombinowego. Pacjenci leczeni warfaryną oraz lomitapidem powinni przechodzić częste badania INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany). 

Podczas przyjmowania lomitapidu i leków obniżających stężenie cholesterolu z grupy statyn należy zwracać uwagę na pojawienie się takich objawów jak bóle mięśniowe, tkliwość mięśni i osłabienie siły mięśniowej. Lomitapid może zwiększyć stężenie statyn we krwi, co z kolei podnosi ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych). 

Podczas ustalania dawek lomitapidu dla pacjentów przyjmujących leki indukujące CYP3A4 należy uwzględnić możliwość zmniejszenia skuteczności terapii lomitapidem. Induktory CYP3A4 pobudzają przemiany metaboliczne leku i zmniejszają stężenie lomitapidu we krwi. Zaleca się wówczas częstsze badanie poziomu lipidów we krwi, a w niektórych przypadkach zwiększenie dawek lomitapidu. Do induktorów CYP3A4 zaliczamy aminoglutetymid, nafcylinę, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicynę, karbamazepinę, pioglitazon, ziele dziurawca, glikokortykosteroidy, modafinyl i fenytoinę.

Stosowanie lomitapidu i silnych oraz umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. W przypadku jednoczesnej terapii lomitapidem i lekiem z grupy słabych inhibitorów CYP3A4 wskazane jest zapewnienie 12 godzinnej przerwy między dawkami leków. Do słabych inhibitorów CYP3A4 zalicza się alprazolam, amiodaron, amlodypinę, atorwastatynę, azytromycynę, bikalutamid, cylostazol, cymetydynę, cyklosporynę, klotrymazol, fluoksetynę, fluwoksaminę, fosaprepitant, miłorząb japoński, gorzknik kanadyjski, izoniazyd, iwakaftor, lacydypinę, lapatynib, linagliptynę, nilotynib, doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, pazopanib, olejek z mięty pieprzowej, propiwerynę, ranitydynę, ranolazynę, roksytromycynę, pomarańczę gorzką, takrolimus, tikagrelor i tolwaptan.

Jednym z działań niepożądanych lomitapidu jest działanie hepatotoksyczne. W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia stłuszczenia wątroby, która może prowadzić do marskości narządu przed rozpoczęciem terapii lomitapidem wykonywane jest badanie parametrów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej, aktywność transpeptydazy gamma-glutamylowej).  Badania parametrów wątrobowych należy powtarzać co miesiąc przez pierwszy rok leczenia i nie rzadziej niż co 3 miesiące po upływie 12 miesięcy terapii lomitapidem. Nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych oraz objawy takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, żółtaczka, letarg, objawy grypopodobne są wskazaniem do przerwania terapii lomitapidem.

Lomitapidu nie mogą stosować pacjenci przyjmujący simwastatynę w dawce 40 mg i więcej. Przeciwwskazana jest jednoczesna terapia lomitapidem i lekami hamującymi w sposób umiarkowany bądź silny CYP450 izoenzym 3A4. Do tych leków należą itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol; erytromycyna, klarytromycyna; telitromycyna; inhibitory proteazy wirusa HIV; diltiazem,werapamil; dronedaron.

Lomitapid należy przyjmować na czczo, co najmniej 2 godziny po wieczornym posiłku. Zmniejsza to ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Zaobserwowano, że posiłki niskotłuszczowe zmniejszają częstość i nasilenie działań niepożądanych lomitapidu. 

Podczas kuracji lekiem powinno się unikać spożywania grejpfruta oraz picia soku z tego owocu. Grejpfrut hamuje enzymy cytochromu P450 (CYP3A4) co prowadzi do wzrostu stężenia lomitapidu we krwi. 

Alkohol nasila hepatotoksyczne działanie lomitapidu. Picie alkoholu podczas kuracji lekiem może powodować uszkodzenia hepatocytów i stłuszczenie wątroby. 

Lomitapid w niewielkim stopniu wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów. Lek może wywoływać zawroty głowy.

Jeżówka purpurowa Echinacea purpurea nasila przemiany metaboliczne lomitapidu. Analogiczne właściwości wykazuje Dziurawiec zwyczajny Hypericum perforatum.

Miłorząb japoński Ginko biloba spowalnia metabolizm lomitapidu, co skutkuje zwiększonym stężeniem leku w surowicy krwi. Podobnie działa połączenie leku z olejkiem z mięty pieprzowej Mentha piperita.

Lomitapid hamuje metabolizm medycznej marihuany, nasilając jej działanie oraz potęgując działania  niepożądane. 

Lomitapid wpływa na wyniki szeregu badań diagnostycznych. Lek zwiększa aktywność aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy aspraginianowej oraz gamma-glutamylotranspeptydazy. Lomitapid zwiększa  aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi oraz zmniejsza stężenie potasu we krwi. 

Lomitapid wpływa na wartość czasu protrombinowego, wydłużając go. Lek zwiększa wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego INR.

Lomitapid jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały toksyczne i teratogenne działanie leku na płód. Pacjentki w wieku rozrodczym przyjmujące lomitapid są zobligowane do stosowania skutecznych metod antykoncepcyjnych. Lek może powodować biegunki i wymioty, które obniżają skuteczność tabletek hormonalnych, wówczas wskazane jest użycie dodatkowych metod zabezpieczających (prezerwatywy). 

Brak jest badań dotyczących wpływu lomitapidu na dziecko karmione mlekiem matki przyjmującej lek. Ze względu na potencjalne działania niepożądane lomitapidu zaleca się przerwanie karmienia na czas terapii bądź rezygnacja z leku. 

Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych nie wykazały toksycznego wpływu lomitapidu na płodność. Lek nie oddziaływał negatywnie na zdolności reprodukcyjne zwierząt. Podanie lomitapidu w dawce przekraczającej 200-krotną dawkę ludzką powodowało toksyczne działanie na jądra psów. 

Dotychczas nie opisano objawów toksycznego działania lomitapidu po przyjęciu zbyt dużej dawki leku. Badania z wykorzystaniem szczurów laboratoryjnych nie wykazały objawów przedawkowania po podaniu dawki lomitapdiu 600 razy większej od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi. 

Lomitapid hamuje w sposób selektywny mikrosomalne białko przenoszące trójglicerydy (Microsomal Triglyceride Transfer Protein). Białko MTP znajduje się w retikulum endoplazmatycznym komórek i bierze udział w transporcie lipidów (trójglicerydów, estrów cholesterolu i fosfolipidów) pomiędzy błonami komórkowymi. Składa się z dwóch podjednostek białkowych, co odróżnia je od dotychczas poznanych innych białek transportujących lipidy. Lopitamid poprzez zahamowanie białka MTP blokuje powstawanie apolipoproteiny B, a co za tym idzie hamuje tworzenie cząsteczek VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości, Very Low Density Lipoprotein) i chylomikronów. 

Biodostępność lomitapidu po podaniu doustnym  jest niska i wynosi 7%. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia lomitapidu w surowicy krwi wynosi średnio 6 godzin (wśród osób zdrowych). Lek podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. 

Objętość dystrybucji dla lomitapidu wynosi 985-1292 litrów w stanie stacjonarnym. Lek wiąże się z białkami osocza w 99,8%. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały duże stężenia leku w wątrobie. 

Przemiany metaboliczne lomitapidu przebiegają za pośrednictwem enzymów CYP450 3A4. W mniejszym stopniu lek jest metabolizowany przez enzymy mikrosomalne CYP 1A2,2B6,2C8,2C19. 

Okres półtrwania lomitapidu szacuje się na około 39,7 godziny. Lek jest eliminowany z organizmu wraz z moczem i kałem (52,9-59,5%- mocz, 33,4-35,1%- kał). W kale oznakowano głównie metabolity lomitapidu.