Kryzotynib, Cryzotinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazania kryzotynibu obejmują leczenie pierwszego rzutu oraz kolejne leczenie u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca oraz leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca u dorosłych pacjentów z  genem ROS1-dodatnim.

Leczenie kryzotynibem może być wdrożone oraz monitorowane wyłącznie przez lekarza z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawka zazwyczaj stosowana wynosi 500 mg dziennie.

Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest nadwrażliwość na kryzotynib.

Przed rozpoczęciem leczenia kryzotynibem należy ocenić u pacjenta status kinaz ALK lub ROS1 przy użyciu zwalidowanych i niezawodnych metod. 

W związku z ryzykiem uszkodzenia wątroby podczas terpii, zaleca się wykonywać testy czynnościowe wątroby (oznaczać poziomy AlAT, AspAT, bilirubiny) co tydzień w ciągu 2 pierwszych miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu lub w zależności od oczekiwanego pogorszenia parametrów wątrobowych. Istnieje ryzyko pojawienia się śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub zapalenia płuc, mogących prowadzić niekiedy do zgonu pacjenta - należy monitorować wszelkie niepokojące objawy ze strony układu oddechowego. Ponieważ lek może powodować wydłużenie odcinka QT, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów predysponowanych do wydłużenia tego odcinka i kontrolować ich czynność serca poprzez EKG oraz oznaczenia poziomu elektrolitów i parametrów nerkowych. Przyjmowanie kryzotynibu może prowadzić do pojawienia się bradykardii a także niewydolności mięśnia sercowego, dlatego też należy regularnie sprawdzać wartości ciśnienia krwi oraz tętna pacjenta, a w razie objawów niewydolności serca powinno się odstawić lek. Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem, ponieważ może dojść do neutropenii lub leukopenii. Lek ten może zwiększać ryzyko perforacji przewodu pokarmowego, dlatego też należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów predysponowanych do tego schorzenia oraz poinformować jak wyglądają wczesne objawy perforacji, aby można było wdrożyć szybkie leczenie. U pacjentów leczonych kryzotynibm istnieje ryzyko pogorszenia fukncji nerek, z ciężką niewydolnością nerek włącznie - zaleca sie kontrolowanie ich funkcji i zachowanie szczególnej ostrożności u osób, które mają problemy z funkcjonowaniem nerek. Przyjmowanie kryzotynibu może zwiększać ryzyko pogorszenia wzroku, dlatego też należy skonsultować się z okulistą w celu dalszej diagnozy, jeśli u pacjenta doszło do pogorszenia wzroku.

Lek można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu. Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia kryzotynibu w osoczu i nasilenia jego skutków ubocznych.

Ze względu na działania niepożądane leku, obejmujące m.in. bradykardię, omdlenia, zawroty głowy i zmęczenie, należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przyjmowanie preparatów z zielem dziurawca podczas terapii kryzotynibem może zmniejszać stężenie osoczowe i działanie terapeutyczne tego leku.

Kryzotynib może uszkadzać płód, dlatego też nie wolno stosować go w okresie ciąży (chyba że stan kliniczny pacjentki tego wymaga). Istnieje potencjalne zagrożenie dla płodu, jeśli kryzotynib jest podawany podczas ciąży lub u kobiet, które zaszły w ciążę w czasie terapii nim lub leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży.

Z powodu potencjalnego toksycznego wpływu na dziecko, kobiety poddawane terapii kryzotynibem nie powinny karmić piersią.

Ustalono, iż kryzotynib może niekorzystnie wpływać na płodność kobiet oraz mężczyzn. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas terapii oraz co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia (w tym celu należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji).

Kryzotynib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych oraz inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR), ROS1 (c-ros), a także inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej dla białek stymulujących makrofagi (RON RTK). Lek hamuje kinazę tyrozynową, która jest odpowiedzialna za onkogenezę pewnych typów nowotworów. Kryzotynib działa hamująco na wzrost, migrację i inwazję komórek nowotoworowych.

Kryzotynib po pojedynczym podaniu wchłania się w ok. 43% i osiąga maksymalne stężenie osoczowe w czasie 4–6 godzin. Stan stacjonarny leku we krwi jest osiągany po 15 dniach od pierwszej dawki.

Lek jest intensywnie dystrybuowany z osocza do tkanek, a wiązanie z białkami osocza in vitro wynosi 91%.

Metabolizm kryzotynibu zachodzi głównie za pośrednictwem cytochromu CYP3A4/5, gdzie przebiega na dwa sposoby: poprzez oksydację pierścienia piperydyny do laktamu lub O-dealkilację połączoną z koniugacją powstałych metabolitów.

Okres półtrwania po podaniu pojedynczej dawki leku wynosi 42 godziny. Około 63% podanego leku znajduje się w kale (53% w postaci niezmienionej), natomiast ok. 22% w moczu (ok. 2,3% w formie niezmienionej).