Ambrisentan, Ambrisentanum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o ambrisentanie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
2007
- Substancje aktywne
-
ambrisentan
- Działanie ambrisentanu
-
rozszerza naczynia krwionośne, przeciwnadciśnieniowe (hipotensyjne)
- Postacie ambrisentanu
-
tabletki powlekane
- Układy narządowe
-
układ oddechowy, układ krwionośny (sercowo-naczyniowy)
- Specjalności medyczne
-
Kardiologia, Pulmonologia
- Rys historyczny ambrisentanu
-
Ambrisentan został wprowadzony przez firmę Gilead na rynek amerykański w 2007 roku pod nazwą handlową Letairis. Rok później wprowadzono go w Kanadzie (przez firmę Glaxosmithkline Inc.) i w Europie (przez firmę Glaxo Group Limited) pod nazwą Volibris.
W 2018 roku na rynku kanadyjskim pojawił się lek generyczny, na rynku amerykańskim miało to miejsce rok później.
- Wzór sumaryczny ambrisentanu
-
C22H22N2O4
Spis treści
- Wskazania do stosowania ambrisentanu
- Dawkowanie ambrisentanu
- Przeciwskazania do stosowania ambrisentanu
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania ambrisentanu
- Przeciwwskazania ambrisentanu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje ambrisentanu z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje ambrisentanu z pożywieniem
- Interakcje ambrisentanu z alkoholem
- Wpływ ambrisentanu na prowadzenie pojazdów
- Wpływ ambrisentanu na ciążę
- Wpływ ambrisentanu na laktację
- Wpływ ambrisentanu na płodność
- Skutki uboczne
- Objawy przedawkowania ambrisentanu
- Mechanizm działania ambrisentanu
- Wchłanianie ambrisentanu
- Dystrybucja ambrisentanu
- Metabolizm ambrisentanu
- Wydalanie ambrisentanu
Wskazania do stosowania ambrisentanu
Ambrisentan jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (z angielskiego PAH, pulmonary arterial hypertension, PAH) u dorosłych pacjentów. Jest zarejestrowany w Europie, Kanadzie i USA w monoterapii, gdzie stosuje się go, żeby zwiększyć zdolność wysiłkową i zapobiec pogorszeniu stanu klinicznego pacjenta. Dodatkowo w USA stosuje się go w skojarzeniu z tadalafilem w celu zmniejszenia ryzyka postępu choroby i hospitalizacji pacjenta oraz zwiększenia zdolności wysiłkowej. Badania potwierdziły skuteczność ambrisentanu zarówno w terapii pacjentów z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniu płucnym, jak i u tych z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej. Badani pacjenci wykazywali objawy sklasyfikowane według WHO do klasy czynnościowej II i III tętniczego nadciśnienia płucnego.
Ambrisentan jest selektywnym antagonistą receptora endoteliny A (ETA), która odgrywa istotną rolę w patofizjologii PAH. Ambrisentan hamuje działanie endoteliny-hamuje skurcze mięśniówki naczyń krwionośnych, pozwalając na ich rozluźnienie, a co za tym idzie zmniejsza ciśnienie krwi.
Dawkowanie ambrisentanu
Ambrisentan stosuje się doustnie, połykając całą tabletkę (bez dzielenia, kruszenia i żucia). Lek można stosować podczas posiłków lub niezależnie od nich.
Dawka dobowa zwykle stosowana w monoterapii i leczeniu skojarzonym z tadalafilem wynosi od 5 do 10 mg.
Ograniczona liczba danych wskazuje na to, że nagłe odstawienie ambrisentanu nie ma związku z pogorszeniem się przebiegu płucnego nadciśnienia tętniczego (PAH).
Nie wykazano konieczności dostosowywania dawek leku u pacjentów powyżej 65. roku życia lub z zaburzeniami czynności nerek. Natomiast w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się ostrożność w doborze dawki ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.
Brak jest danych dotyczących wpływu ambrisentanu na pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Natomiast ze względu na metabolizm tego leku, należy spodziewać się jego znaczącego wpływu na osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub ze zwiększonymi aktywnościami aminotransferaz wątrobowych (przekraczającymi 3-krotnie górną granicę normy).
Obecnie brak jest danych umożliwiających ocenę bezpieczeństwa i skuteczności tego leku u dzieci i młodzieży.
Przeciwskazania do stosowania ambrisentanu
Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na ambrisentan, ciąża, kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej antykoncepcji, karmienie piersią.
Wśród przeciwwskazań można wyróżnić również:
- ciężkie zaburzenia czynności wątroby ( z marskością lub bez);
- wyjściowe wartości AspAT i (lub) AlAT ponad 3-krotnie przekraczające górną granicę normy;
- idiopatyczne zwłóknienie płuc z wtórnym nadciśnieniem płucnym lub bez.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania ambrisentanu
Ambrisentan należy stosować ostrożnie u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Przed zastosowaniem terapii należy skontrolować aktywność aminotransferaz wątrobowych (AlAT i AspAT) i najlepiej wykonywać je co miesiąc. Nie należy rozpoczynać leczenia ambrisentanem, ani go kontynuować, gdy poziom AlAt i AspAT jest trzykrotnie wyższy niż górna granica normy.
Nie zalecane jest rozpoczynanie terapii ambrisentanem u pacjentów z klinicznie istotną niedokrwistością. Należy monitorować stężenie hemoglobiny i (lub) hematokrytu podczas leczenia ambrisentanem, na przykład po 1 miesiącu, 3 miesiącach, a następnie okresowo, zgodnie z praktyką kliniczną. Należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia ambrisentanem w przypadku istotnego obniżenia stężenia hemoglobiny lub hematokrytu.
Najczęściej po zastosowaniu ambrisentanu w dawce 10 mg obserwowano obrzęki obwodowe nasilone u osób powyżej 65. roku życia.
Nie wolno rozpoczynać leczenia ambrisentanem u kobiet w wieku rozrodczym, dopóki nie zostanie uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji.
Stwierdzono przypadki obrzęku płuc u pacjentów cierpiących na chorobę żylno-okluzyjną płuc, stosujących ambrisentan.
Należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną.
Przeciwwskazania ambrisentanu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
Brak przeciwwskazań łączenia ambrisentanu z innymi substancjami czynnymi.
Interakcje ambrisentanu z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Cyklosporyna (Cyclosporine) | inhibitory kalcyneuryny |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) | antybiotyki - INNE |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Tadalafil (Tadalafil) | inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5 |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Ketokonazol (Ketoconazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Tyzanidyna (Tizanidine) | agoniści receptorów alfa-2 adrenergicznych |
Interakcje ambrisentanu z pożywieniem
Ponieważ ambrisentan jest stosunkowo nowym lekiem i istnieje zbyt mała liczba badań dotyczących interakcji tego leku z żywnością, na chwilę obecną zakłada się, że nie istnieją żadne znaczące klinicznie interakcje z pożywieniem.
Badania jedynie wskazują, że przyjmowane posiłki nie wpływają znacząco na farmakokinetykę ambrisentanu.
Interakcje ambrisentanu z alkoholem
Dane na temat interakcji ambrisentanu z alkoholem są dość ograniczone. Jednakże biorąc pod uwagę główne przeciwwskazania ambrisentanu (ciężka niewydolność wątroby) można spodziewać się, że jednoczesne stosowanie alkoholu, który negatywnie wpływa na czynność wątroby, może dodatkowo nasilać jej uszkodzenie.
Wpływ ambrisentanu na prowadzenie pojazdów
W związku z charakterystycznymi dla ambrisentanu działaniami niepożądanymi, takimi jak niedociśnienie, zawroty głowy, astenia, zmęczenie, lek może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas terapii ambrisentanem, a także gdy dojdzie do modyfikacji jego dawki i/lub sposobu dawkowania.
Wpływ ambrisentanu na ciążę
Stosowanie ambrisentanu w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że lek ma działanie teratogenne, czyli toksyczne dla płodu. Brak danych dotyczących stosowania u ludzi. Ambrisentan może powodować poważne wady płodu, z tego względu zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym.
Wpływ ambrisentanu na laktację
Brakuje informacji na temat przenikania ambrisentanu do mleka ludzkiego. Wysoki stopień wiązania się ambrisentanu z białkami krwi (99%) wskazuje na to, że jego stężenie w mleku będzie niskie. Z uwagi na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt, ostrożność w tej kwestii jest wskazana dopóki nie pojawią się dane dotyczące przenikania ambrisentanu do mleka kobiecego.
Wpływ ambrisentanu na płodność
Przewlekłemu stosowaniu antagonistów receptora endoteliny, m. in. ambrisentanu, towarzyszył zanik kanalików nasiennych u zwierząt podczas badań laboratoryjnych. Podczas badania ARIES_E nie potwierdzono szkodliwego wpływu długotrwałego stosowania ambrisentanu na liczbę plemników, jednakże udowodniono wpływ długotrwałego przyjmowania ambrisentanu na zmianę markerów spermatogenezy. Zaobserwowano spadek stężenia osoczowego inhibiny B oraz wzrost stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu. Na chwilę obecną nie jest znany wpływ tego zjawiska na płodność mężczyzn, jednak nie można wykluczyć upośledzenia procesu powstawania plemników. Nie wykazano w badaniach klinicznych, żeby długotrwałe stosowanie ambrisentanu miało wpływ na zmianę stężenia testosteronu we krwi.
Skutki uboczne
- bóle głowy
- zatrzymanie płynów
- zapalenie nosogardzieli
- niedokrwistość
- obrzęki obwodowe
- katar
- kołatania serca
- zmęczenie
- zawroty głowy
- nudności
- duszność
- biegunka
- niedociśnienie
- zaburzenia ostrości widzenia
- zaparcie
- omdlenie
- zaczerwienienie twarzy
- reakcja anafilaktyczna, w tym obrzęk alergiczny i obrzęk naczynioruchowy
- astenia
- zapalenie zatok
- dyskomfort w klatce piersiowej
- krwawienie z nosa
- ból brzucha
- niewydolność serca
- wysypka
- wymioty
- ból w klatce piersiowej
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Objawy przedawkowania ambrisentanu
Brakuje danych dotyczących stosowania przez pacjentów z płucnym nadciśnieniem tętniczym dawek dobowych większych niż 10 mg ambrisentanu. W jednym z badań u zdrowych ochotników, stosujących dawki 5-10 razy większe niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna wystąpiły bóle głowy, uderzenia gorąca, zawroty głowy, nudności oraz obrzęk błony śluzowej nosa.
Przedawkowanie ambrisentanu może również prowadzić do niedociśnienia, które może prowadzić do zastosowania aktywnego wspomagania układu sercowo-naczyniowego.
Na chwilę obecną nie jest dostępna swoista odtrutka.
Mechanizm działania ambrisentanu
Ambrisentan jest selektywnym antagonistą receptora endoteliny A (ETA), czyli substancji odgrywającej kluczową rolę w patofizjologii tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). Endotelina A zwęża naczynia krwionośne, przez co krew ma utrudniony przepływ. Ambrisentan z kolei blokuje działanie endoteliny A. Naczynia krwionośne rozszerzają się, krew może swobodnie przepływać, co w rezultacie powoduje obniżenie ciśnienia krwi.
Wchłanianie ambrisentanu
Ambrisentan szybko wchłania się z przewodu pokarmowego i po dwóch godzinach osiąga maksymalne stężenie w osoczu. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym ambrisentanu nie jest znana. Posiłek nie wpływa na wchłanianie leku.
Dystrybucja ambrisentanu
Ambrisentan charakteryzuje się niską dystrybucją do czerwonych krwinek, a średni stosunek krew:osocze zależy od płci i wynosi odpowiednio 0,57 dla mężczyzn i 0,61 dla kobiet. Ambrisentan wiąże się w 99% z białkami osocza, głownie do albuminy (96,5%) oraz w mniejszym stopniu do alfa 1-kwaśnej glikoproteiny.
Metabolizm ambrisentanu
Ambrisentan jest metabolizowany głównie do glukuronidu ambrisentanu i w mniejszym stopniu do 4-hydroksymetyloambrisentanu, który następnie jest dalej glukuronidowany do glukuronidu 4-hydroksymetyloambrisentanu.
Wydalanie ambrisentanu
Okres półtrwania ambrisentanu wynosi 15 godzin. Uważa się, że stan stacjonarny ambrisentanu, czyli stan, w którym szybkość jego wprowadzenia do organizmu jest równa szybkości jego eliminacji, zostaje osiągnięty po 4 dniach od wielokrotnego podania leku.
Ambrisentan jest usuwany głównie drogą pozanerkową. Ambrisentan oraz jego metabolity występują głównie w kale po przejściu metabolizmu wątrobowego i/lub pozawątrobowego. Około 22% przyjętej doustnie dawki jest wydalana z moczem, przy czym 3,3% stanowi niezmieniony ambrisentan.
Stwierdzono, że średni klirens ambrisentanu po podaniu doustnym wyniósł 38 ml/min u osób zdrowych i 19 ml/min u pacjentów z płucnym nadciśnieniem tętniczym.