Fentanyl, Fentanylum - Zastosowanie, działanie, opis

Fentanyl jest silnym lekiem przeciwbólowym działającym na receptory opioidowe. Substancja lecznicza znalazła zastosowanie w leczeniu krótkotrwałych zaostrzeń bólu w przebiegu chorób nowotworowych (bólu przebijającego) u osób przyjmujących wcześniej inne leki opioidowe.

Fentanyl może być stosowany w postaci tabletek podpoliczkowych, systemów transdermalnych, aerozolu do nosa oraz tabletek podjęzykowych.

Lek jest również wykorzystywany w terapii długotrwałego ciężkiego bólu w postaci plastrów transdermalnych. Fentanyl jest stosowany u dzieci w przypadku konieczności przyjmowania dużych ilości leków opioidowych.

Lek znalazł również zastosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi w leczeniu wieloobjawowego zespołu bólowego typu pierwszego oraz w terapii bólu towarzyszącego neuralgii półpaścowej przewlekłej. 

Schemat dawkowania fentanylu jest zależny od masy ciała oraz wieku pacjenta, a także jego chorób współistniejących oraz stopnia rozwoju choroby podstawowej. Leczenie fentanylem powinno zostać przeprowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w wykorzystaniu opioidów w terapii przeciwbólowej. 
Przed wprowadzeniem fentanylu do terapii bólu przebijającego, konieczne jest ustalenie planu terapii bólu przewlekłego. Podczas procesu dostosowania dawki substancji czynnej zalecane jest obserwowanie pacjenta ze względu na ryzyko rozwoju depresji oddechowej.

Przerwanie leczenia fentanylem jest możliwe po wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Fentanyl należy odstawić w przypadku braku nawracających epizodów bólu przebijającego. Podczas długotrwałego stosowania substancji czynnej może dojść do wystąpienia hiperalgezji (paradoksalnej, nadmiernej wrażliwości na ból).

Podczas stosowania doustnego substancji czynnej tabletkę należy wprowadzić głęboko pod język. Po upływie trzydziestu minut pozostałości preparatu można połknąć. W przypadku wykorzystania preparatów w postaci tabletek podpoliczkowych, lek niezwłocznie po wyjęciu z opakowania należy umieścić pod policzkiem w okolicy zęba trzonowego. Zalecane jest zadbanie o prawidłowe nawilżenie jamy ustnej przez przyjęciem preparatu. 
W przypadku braku efektu kuracji dawka może zostać zwiększona według ustalonego schematu. Ilość substancji czynnej powinna zostać dostosowana, gdy pacjent doświadcza więcej niż czterech epizodów bólu przebijającego na dobę. 

Dawkowanie może wymagać modyfikacji u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. 

Stosowanie fentanylu w postaci aerozolu donosowego uwzględnia wykorzystanie od 100 mikrogramów do 3200 mikrogramów substancji czynnej na dobę. Osoba doświadczająca epizodu bólu przebijającego powinna odczekać przynajmniej cztery godziny od poprzednio zastosowanej dawki. W przypadku zmiany poprzedniego preparatu zawierającego fentanyl na aerozol donosowy zaleca się powtórne dostosowanie dawkowania. 

Fentanyl może być również wprowadzony w postaci systemu transdermalnego. Zaletą tego rozwiązania jest stała ilość leku uwalniania z powierzchni preparatu. Zwykle stosowane dawki dobowe fentanylu w tej postaci wynoszą od 0.3 mg do 2.4 mg substancji czynnej. Plastry zawierające fentanyl powinny być zmieniane po upływie 72 godzin. 
Miejsca zalecane do aplikacji systemu to płaskie powierzchnie nieowłosionej, nieuszkodzonej skóry (ramiona, górna część pleców, z pominięciem okolic stawów). Nie należy stosować fentanylu w tej postaci na mokrą powierzchnię skóry. Stosowanie balsamów lub kremów, które mogłyby zmienić właściwości skóry podczas kuracji przeciwbólowej z wykorzystaniem systemu transdermalnego nie jest zalecane.

Substancja czynna może być również podawana w postaci roztworu przeznaczonego do wstrzykiwania. Zastosowanie tej postaci leku jest możliwe jedynie w warunkach szpitalnych. Zwykle stosowana dawka dobowa wynosi od 50 µg do 3500 µg fentanylu w zależności od stopnia nasilenia bólu i możliwości kontroli oddechu pacjenta. Dawka fentanylu może być również wprowadzona z wykorzystaniem wlewu dożylnego, należy jednak pamiętać że dawki powyżej 200 µg można podawać tylko w znieczuleniu. Pewne utrudnienie może stanowić interakcja chemiczna pojawiająca w przypadku jednoczesnego zastosowania fentanylu oraz tiopentalu i metoheksytalu (środków znieczulających). 

Przeciwwskazaniem do stosowania fentanylu jest nadwrażliwość na tę substancję czynną. Leku nie należy przyjmować w przypadku braku podtrzymującej kuracji opioidami. Innymi ograniczeniami w wykorzystaniu fentanylu podczas kuracji bólu przewlekłego jest:

• ciężka choroba obturacyjna płuc;
• depresja oddechowa;
• inny rodzaj bólu niż ból przebijający (w tym ostry ból pooperacyjny).

W razie zewnątrzoponowej i podpajęczynówkowej drogi podania, przeciwwskazane jest wykorzystanie fentanylu gdy występują ograniczenia kliniczne związane z tą drogą aplikacji leku. 

Podczas stosowania leku w postaci aerozolu donosowego należy zachować ostrożność w przypadku pojawienia się miejscowego stanu zapalnego błony śluzowej jamy nosowej, uczucia dyskomfortu oraz krwawienia. Jeśli wymienione objawy będą stanowiły przeszkodę w stosowaniu leku należy rozważyć inną drogę podania. 

W trakcie terapii fentanylem należy pamiętać, że lek powinien być przechowywany poza zasięgiem dzieci. Nawet najmniejsza dawka substancji czynnej może doprowadzić do zgonu dziecka, które nie przyjmuje opioidów. Lek nie znalazł zastosowania u dzieci poniżej drugiego roku życia. Fentanylu nie należy również podawać nieletnim, którzy nie przyjmowali wcześniej opioidów ze względu na ryzyko wystąpienia depresji oddechowej prowadzącej do zgonu.

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów ze spowolnieniem akcji serca. Fentanyl może wywoływać zmniejszenie szybkości akcji serca i pogorszenie przebiegu występującej arytmii. Zalecana jest również ostrożność u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi oraz niedociśnieniem. 

Nie zaleca się stosowania fentanylu w przypadku jednoczesnego przyjmowania leków będących inhibitorami podjednostki CYP3A4 cytochromu p450. Terapia łączona może spowodować nasilenie działania oraz zwiększenie ryzyka pojawienia się działań niepożądanych fentanylu. Należy zachować przynajmniej dwa dni odstępu od zakończenia terapii inhibitorem CYP3A4, a rozpoczęciem leczenia fentanylem (czas ten może zmieniać się w zależności od przyjmowanej substancji leczniczej). Odstęp czasowy jest zalecany również w przypadku konieczności rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP3A4 oraz odstawienia fentanylu. 

Jak w przypadku innych leków opioidowych, przyjmowanie fentanylu niesie ze sobą ryzyko wystąpienia zaburzeń oddechu. Podczas terapii fentanylem niezwykle ważne jest wcześniejsze wprowadzenie długotrwałej terapii opioidami – zmniejszone zostaje ryzyko wystąpienia ciężkiej depresji oddechowej prowadzącej do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność w trakcie dostosowania dawki fentanylu u osób ze schorzeniami dróg oddechowych, których przebieg może ulec pogorszeniu w trakcie terapii fentanylem. Ryzyko zgonu związanego z upośledzeniem czynności oddechowych rośnie wraz ze wzrostem dawki substancji czynnej. 

W trakcie leczenia fentanylem istnieje ryzyko wystąpienia tolerancji oraz uzależnienia. Rozwój tolerancji i zależność od substancji czynnej zdarza się częściej w przypadku nadużywania leku. Odnotowano zwiększenie ryzyka uzależnienia u pacjentów nadużywających jednocześnie alkoholu lub skłonnościach do używek. 

W przypadku osób ze współistniejącymi zaburzeniami świadomości lub z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym istnieje ryzyko pogorszenia stanu pacjenta.

Podczas wykorzystania fentanylu w postaci plastrów transdermalnych należy zachować ostrożność u pacjentów z gorączką, ponieważ istnieje ryzyko wzrostu stężenia substancji czynnej w wyniku podwyższenia temperatury ciała. Pewne zagrożenie podczas stosowania fentanylu w tej postaci niosą ze sobą również zewnętrzne źródła ciepła takie jak poduszki elektryczne, termofory lub podgrzewane łóżka, fotele. 

Stosowanie fentanylu w połączeniu z lekami uspokajającymi (głównie z grupy benzodiazepin) może spowodować pojawienie się zaburzeń ze strony układu oddechowego, senności, śpiączki oraz zgonu. Terapia stanowiąca połączenie tych dwóch grup leków powinna zawsze trwać jak najkrócej i wykorzystywać najmniejsze skuteczne dawki substancji czynnych. 

Nie należy stosować fentanylu u pacjentów ze stwierdzoną niedrożnością jelit. Substancja lecznicza może zwiększać napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego. Zalecane jest uświadomienie pacjentom przyjmującym fentanyl jak radzić sobie z przedłużającym się zaparciem. 

Pacjenci z niewydolnością wątroby lub nerek powinni zachować szczególną ostrożność ze względu na możliwość przedłużenia działania opioidów. Wydłużone działanie opioidowych leków przeciwbólowych jest prawdopodobnie związane ze zmianą ilościową białek osocza podczas przebiegu niewydolności wątroby. 

Badania potwierdziły, że w przypadku osób w podeszłym wieku fentanyl charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania. Starsi pacjenci mogą również wykazywać większą wrażliwość na substancję czynną, w związku z czym konieczne może być dostosowanie mocy systemu transdermalnego. 

W trakcie leczenia fentanylem nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI (inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny), SNRI (inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny oraz noradrenaliny) oraz inhibitorów monoaminooksydazy. Terapia uwzględniająca stosowanie wymienionych grup leków zwiększa ryzyko pojawienia się zespołu serotoninowego. W przypadku pojawienia się gwałtownego wzrostu temperatury ciała, zaburzeń ciśnienia tętniczego, omamów, śpiączki lub zaburzeń koordynacji należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i przerwać stosowanie fentanylu. 

Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania fentanylu w postaci systemu transdermalnego. W przypadku przyklejenia plastra do powierzchni skóry innej osoby istnieje zwiększone ryzyko przedawkowania opioidów i zgonu z powodu niewydolności oddechowej związanego ze zwiększoną wrażliwością na fentanyl u osób nieprzyjmujących długotrwale opioidów. 

W trakcie leczenia pacjentów ze współistniejącą miastenią należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia reakcji mioklonicznych. 

Przeciwwskazane jest jednoczesne przyjmowanie fentanylu i inhibitorów monoaminooksydazy (moklobemid, linezolid, trancylopromina, iproniazyd, fenelzyna). W przypadku połączenia substancji leczniczych z tych grup istnieje ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Należy zachować przynajmniej dwutygodniowy odstęp po przerwaniu kuracji inhibitorami monoaminooksydazy a przyjęciem fentanylu. 

Podczas stosowania fentanylu należy unikać spożywania soku grejpfrutowego. Istnieje ryzyko nasilenia działania substancji czynnych ze względu na zahamowanie aktywności cytochromu CYP3A4 przez sok grejpfrutowy.

Spożywanie alkoholu w trakcie jednoczesnego przyjmowania fentanylu może spowodować nasilenie działania substancji czynnej. Rośnie również prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych w tym zapaści oddechowej prowadzącej do zgonu. 

Fentanyl należy do grupy leków opioidowych. Substancje czynne z tej grupy mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn. Negatywne skutki działania fentanylu nie muszą wystąpić u każdego pacjenta, nie mniej jednak zalecane jest aby osoba przyjmująca lek oceniła swoją reakcje na zastosowaną terapię. W przypadku pojawienia się senności, zaburzeń koncentracji oraz koordynacji nie należy podejmować stanowiących zagrożenie czynności. 

Podczas terapii fentanylem istnieje prawdopodobieństwo otrzymania przez pacjenta pozytywnego wyniku w teście antydopingowym. 

Stosowanie fentanylu podczas ciąży nie jest zalecane ze względu na niewielką ilość przeprowadzonych badań. Lek ma negatywny wpływ na proces rozmnażania u zwierząt. Substancja czynna może przenikać przez łożysko do organizmu dziecka powodując u niego wystąpienie depresji oddechowej stanowiącej zagrożenie życia. 

Nie należy przyjmować fentanylu w okresie trwania ciąży o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. 

Stosowanie fentanylu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane.  Substancja czynna może w niewielkim stopniu przenikać do mleka matki i spowodować wystąpienie zaburzeń oddechu u noworodka.
Istnieje również prawdopodobieństwo pojawienia się zespołu odstawienia u dziecka, którego matka w okresie laktacji przyjmuje fentanyl.
Karmienie piersią jest możliwe dopiero trzy dni po usunięciu systemu transdermalnego uwalniającego fentanyl lub pięć dni po przyjęciu ostatniej dawki doustnie. 

Podczas donosowego podania fentanylu istnieje ryzyko wystąpienia niezbyt częstego bólu w klatce piersiowej, obrzęku twarzy lub obrzęku obwodowego, dreszczy, atonii, gorączki, zaburzeń chodu oraz nadmiernego zmęczenia.

W przypadku podania na skórę w postaci systemu transdermalnego występuje możliwość rzadkiego wyprysku lub stanu zapalnego w miejscu aplikacji plastra. Niezbyt często może dojść do pojawienia się objawów grypopodobnych, zespołu odstawienia, gorączki. Z kolei często dochodziło do pojawienia się uczucia zimna po zastosowaniu, obrzęku, zmęczenia lub złego samopoczucia. 

Po podaniu dożylnym istnieje ryzyko niezbyt częstego rozwoju hipotermii (spadku temperatury ciała) oraz dreszczy. 

W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki fentanylu rośnie prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z jego stosowaniem. Do najgroźniejszych efektów przedawkowania zaliczamy depresję oddechową, zatrzymanie pracy mięśnia sercowego oraz zaburzenia oddechu prowadzące do zgonu. Ponadto, ilość przekraczająca zwykle stosowane dawki dobowe może doprowadzić do pojawienia się zmian psychicznych.

Aktywność farmakologiczna cząsteczki fentanylu jest głównie związana z jego wpływem na receptory opioidowe typu μ. Lek jest agonistą receptorów opioidowych, których pobudzenie skutkuje zmniejszeniem stężenia cAMP. Następnie zmniejsza się zależny od cAMP napływ jonów wapniowych do wnętrza komórki. Ostatecznym rezultatem działania fentanylu jest hiperpolaryzacja błony komórkowej co zmniejsza przesłanie impulsów nerwowych (w tym sygnałów o bólu). 

Lek wykazuje również działanie uspokajające poprzez wpływ na nerw błędny. 

Fentanyl powoduje również wystąpienie uzależnienia fizycznego, wymiotów oraz zaparć spowodowanych zwiększeniem napięcia mięśni gładkich przewodu pokarmowego. Dochodzi również do zahamowania czynności oddechowych charakterystycznego dla działania opioidów. 

Ze względu na lipofilność cząsteczki fentanylu jest ona szybko wchłaniana już z powierzchni błony śluzowej jamy ustnej. Lek w mniejszym stopniu wchłania się z przewodu pokarmowego. Szacunkowa biodostępność leku po podaniu doustnym wynosi około 70%.

Z kolei biodostępność substancji czynnej po podaniu na skórę w postaci systemu transdermalnego wynosi około 92%. Fentanyl z plastra trafia do warstw zewnętrznych skóry skąd dostaje się do krążenia ogólnego. Po 72 godzinach od aplikacji ustanowiony zostaje stan stacjonarny, który utrzymuje się po podaniu tego samego rozmiaru preparatu. Podwyższona temperatura skóry może zwiększać wchłanianie substancji czynnej. W przypadku aplikacji kolejnego plastra wcześniej niż jest to zalecane, zaobserwowano wzrost stężenia fentanylu w osoczu. 

Fentanyl bardzo szybko wchłania się po podaniu donosowym. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki aerozolu występowało zwykle po około 20 minutach. Lek po aplikacji tworzy warstwę żelu na powierzchni błony śluzowej nosa. Następnie fentanyl uwalnia się z powierzchni żelu i jest wchłaniany przez śluzówkę nosa. 

Fentanyl ze względu na lipofilowy charakter cząsteczki charakteryzuje się wysoką objętością dystrybucji. Lek przenika przez barierę krew–mózg oraz do pokarmu kobiety karmiącej. Substancja czynna występuje we krwi w połączeniu z białkami na poziomie od 80% do 85%. Fentanyl występuje w połączeniu z alfa–1 kwaśną glikoproteiną, w mniejszym stopniu łączy się z lipoproteinami oraz albuminami osocza.
Fentanyl trafia najpierw do dobrze ukrwionych narządów (serce, płuca i mózg) następnie lek ulega kumulacji w mięśniach i tkance tłuszczowej skąd jest stopniowo uwalniany. 

Cząsteczka fentanylu ulega biotransformacji w wątrobie oraz w błonie śluzowej jelit. Substancja lecznicza w wyniku reakcji N–dealkilacji ulega przekształceniu do cząsteczki norfentanylu – metabolitu nie wykazującego aktywności farmakologicznej. Większość zastosowanej dawki ulega przemianie do N-dealkilowanych i hydroksylowanych metabolitów. 

Proces eliminacji fentanylu polega na wydaleniu nieczynnych metabolitów z moczem (75%) oraz w mniejszym stopniu z kałem (około 10%). Tylko 1% dawki po podaniu dożylnym jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej, z kolei z moczem usuwane jest około 7% leku w postaci niezmienionej.