Efawirenz, Efavirenzum - Zastosowanie, działanie, opis

Efawirenz jest stosowany do leczenia skojarzonego zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Wskazany jest dla dzieci w wieku od trzech miesięcy (gdy ich waga przekracza 3,5 kg) oraz młodzieży i dorosłych.

O kwalifikacji pacjenta do leczenia decyduje lekarz doświadczony w zakresie leczenia zakażeń wirusem HIV, dobierając dawkę oraz schemat leczenia do konkretnego pacjenta. Równoczesne stosowanie niektórych leków powoduje czasem konieczność modyfikacji wielkości dawki efawirenzu.

Przeciwwskazaniami do stosowania efawirenzu są nadwrażliwość na substancję; ciężkie zaburzenia wątroby; jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną) ze względu na konkurowanie z nimi o CYP34A, co mogłoby zahamować metabolizm tych leków i powodować zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) ze względu na możliwe zmniejszenie stężeń EBR i GZR w osoczu; jednoczesne stosowanie z przetworami dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na  możliwość zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania terapeutycznego; zaburzenia kardiologiczne oraz przyjmowanie leków proarytmicznych.

Podczas stosowania efawirenzu w leczeniu zakażeniu wirusem HIV bardzo szybko dochodzi do oporności wirusów. Nie wolno go stosować w monoterapii oraz jako dodatek do już nie skutecznej terapii, dobierając nowy środek antyretrowirusowy należy zbadać jego oporność krzyżową.

Nie zaleca się go stosować z substancjami przeciwwirusowymi jak: emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru, mieszanin  welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru i sofosbuwiru/welpataswiru, glekaprewiru/pibrentaswiru.

Nie zaleca się stosowania z przetworami dziurawca oraz miłorzębu.

Skuteczna terapia antyretrowirusowa nie zabezpiecza w 100% przeniesienia wirusa drogą płciową. Powinno stosować się zabezpieczenia mechaniczne jak na przykład prezerwatywa podczas stosunku seksualnego.

Stosowanie odpowiednich leków antyalergicznych może skutecznie zmniejszyć możliwość pojawienia się wysypki, która jest typowym działaniem niepożądanym w pierwszym etapie leczenia efawirenzem. Nie zaleca się stosowania efawirenzu ani innych leków z grupy  NNRTI u pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi w wywiadzie.

Może potęgować objawy depresji oraz nasilać inne zaburzenia psychiczne, nasilać myśli samobójcze itp. Po zaobserwowaniu jakichkolwiek takich objawów należy niezwłocznie udać się po poradę do lekarza.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z epizodami drgawkowymi, gdyż efawirenz może nasilić objawy padaczkowe oraz zmniejszyć skuteczne stężenia leków przeciwpadaczkowych we krwi na przykład karbamazepiny.

Należy monitorować parametry pracy wątroby, szczególnie u osób z przebytymi lub istniejącymi jej chorobami.

Należy zachować daleko idącą ostrożność u osób przyjmujących leki wydłużające odcinek QT, gdyż już sam ewawirenz wydłuża taki odstęp, może pojawić się tu częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes.

Aby ograniczyć część działań niepożądanych należy go przyjmować na pusty żołądek, najlepiej na noc  przed snem.

Leczenie antyretrowirusowe może wiązać się z konsekwencjami zmiany masy ciała oraz parametrów krwi jak stężenie cholesterolu, triglicerydów oraz glukozy we krwi. Należy monitorować te parametry co jakiś czas, zwrócić szczególną uwagę na osoby z zaburzeniami pracy wątroby i nerek.

W organizmie efawirenz jest induktorem enzymów cytochromu P450 jak CYP3A4, CYP2B6 oraz transportera  UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z lekami metabolizowanymi przez te enzymy nastąpi spadek stężenia we krwi tych leków, co może przełożyć się na skuteczność terapii. Badania laboratoryjne in vitro pokazały, iż efawirenz może być inhibitorem CYP3A4, a to teoretycznie może być niebezpieczne, szczególnie w pierwszym okresie stosowania leków o wąskim indeksie terapeutycznym, może dojść do zahamowania metabolizmu wielu substancji o silnym działaniu ogólnoustrojowym. Nie należy go stosować jednocześnie z  alkaloidami sporyszu oraz  ich pochodnymi jak na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, benzodiazepinami jak np. midazolamem, triazolamem oraz innymi lekami np. cyzaprydem, terfenadyną czy astemizolem. Mogą nastąpić zaburzenia rytmu serca, nadmierna sedacja lub depresja oddechowa.

Zwiększenie stężenia efawirenzu we krwi możemy obserwować gdy jest stosowany razem z lekami będącymi inhibitorami CYP3A4 lub CYP2B6 . Nie należy łączyć go na przykład z rytonawirem lub popijać sokiem grapefruitowym. Podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem może zwiększyć się częstość występowania działań niepożądanych efawirenzu.

Na zmniejszenie stężenia w osoczu mają wpływ induktory CYP3A4 lub CYP2B6, które są zawarte w przetworach dziurawca (Hypericum perforatum) oraz miłorzębu (Ginkgo bilobae), nie należy ich łączyć. 

Nie powinno się łączyć efawirenzu z lekami mogącymi wydłużyć odcinek QT, gdyż może dojść do trudnych do przewidzenia zaburzeń rytmu serca, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, znacznego wydłużenia odcinka QT i innych. Należą tu leki z różnych grup jak: leki przeciwarytmiczne, przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki jak makrolidy, fluorochinolony, leki przeciwgrzybiczne z grupy imidazoli i triazoli, niektóre leki przeciwmalaryczne, przeciwhistaminowe oraz metadon.

Jednoczesne stosowanie z elbaswirem, grazoprewirem jest przeciwwskazane gdyż może dojść do indukcji CYP3A4, zmniejszenia ich stężenia w osoczu, a przez to odpowiedzi wirusologicznej. 

Możliwe ponowne dostosowanie dawki warfaryny lub acenokumarolu pacjentowi leczonego efawirenzem.

Podczas terapii efawirenzem stosowanie antykoncepcji hormonalnej (doustnej,w postaci injekcji, domacicznej) może być bardzo osłabione, należy rozważyć zastosowanie drugiej, mechanicznej metody antykoncepcji.

Możliwe zwiększenie dawki efawirenzu na czas antybiotykoterapii lub zmiana antybiotyku.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Klarytromycyna (Clarithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin))	antybiotyki - INNE

Efawirenz może znacznie zmniejszyć stężenie leków przeciwgrzybiczych w osoczu, możliwa jest zmian dawki leków przeciwgrzybicznych lub ich zmiana.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Itrakonazol (Itraconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Pozakonazol (Posaconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Worykonazol (Voriconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu

Niektóre leki przeciwpadaczkowe mogą osłabić działanie efawirenzu przez indukcję enzymów metabolizujących go.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe
Okskarbazepina (Oxcarbazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów

Efawirenz może zmniejszyć stężenie w osoczu niektórych leków przeciwcholesterolowych, możliwa jest zmiana ich dawki lub zmiana na inne leki o podobnym działaniu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Atorwastatyna (Atorvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Prawastatyna (Pravastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Simwastatyna (Simvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA

Możliwe znacznie zmniejszenie skuteczności hormonalnych leków antykoncepcyjnych, w trakcie leczenia efawirenzem należy stosować mechaniczne metody antykoncepcji jako drugi środek.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Dezogestrel (Desogestrel)	progestageny
Drospirenon (Drospirenone)	progestageny
Estriol (Estriol)	estrogeny naturalne i syntetyczne
Etonogestrel (Etonogestrel)	progestageny
Etynyloestradiol (Ethinylestradiol)	estrogeny naturalne i syntetyczne
Lewonorgestrel (Levonorgestrel)	progestageny

Możliwe ponowne dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych po włączeniu do leczenia efawirenzu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Acenokumarol (Acenocoumarol)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K
Warfaryna (Warfarin)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K

Jednoczesne stosowanie efawirenzu z lekami mogącymi wydłużyć odcinek QT jest nie wskazane, mogą pojawić się zaburzenia rytmu serca zagrażające życiu pacjenta.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amitryptylina (Amitriptyline)	TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Ciprofloksacyna (Ciprofloxacin)	fluorochinolony
Cyzapryd (Cisapride)	substancje hamujące perystaltykę jelit o zróżnicowanym mechanizmie działania
Erytromycyna (Erythromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Klarytromycyna (Clarithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Klomipramina (Clomipramine)	TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Lewofloksacyna (Levofloxacin)	fluorochinolony
Metadon (Methadone)	agoniści receptora opioidowego
Metoprolol (Metoprolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Moksyfloksacyna (Moxifloxacin)	fluorochinolony
Norfloksacyna (Norfloxacin)	fluorochinolony
Ofloksacyna (Ofloxacin)	fluorochinolony
Pefloksacyna (Pefloxacin)	fluorochinolony
Roksytromycyna (Roxithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy

Indukcja enzymu CYP3A4 przez efawirenz może doprowadzić do spadku skutecznego stężenia elbaswiru/grazoprewiru. Łączenie tych leków jest przeciwwskazane.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Elbaswir (Elbasvir)	substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV
Grazoprewir (Grazoprevir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy

Jest nie zalecane jłączenie efawirenzu z atazanawirem/rytonawirem, jeżeli jest to konieczne należy zwiększyć dawki atazanawiru/rytonawiru.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Atazanawir (Atazanavir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy
Rytonawir (Ritonavir)	inhibitory proteazy HIV

Efawirenz stosowany z mieszaniną darunawir/rytonawir może skutecznie obniżyć stężenie lecznicze darunawiru w osoczu. Nie powinno stosować się takiego połączenia

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Darunawir (Darunavir)	inhibitory proteazy HIV
Rytonawir (Ritonavir)	inhibitory proteazy HIV

Możliwe wystąpienie interakcji farmakodynamicznej połączenia indynawiru z efawirenzem, możliwy spadek skutecznego stężenia indynawiru w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Indynawir (Indinavir)	inhibitory proteazy HIV

Podczas stosowania łącznego efawirenzu z mieszaniną lopinawir/rytonawir, możliwa będzie zmiana dawki mieszaniny lopinawiru/rytonawiru.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Lopinawir (Lopinavir)	inhibitory proteazy HIV
Rytonawir (Ritonavir)	inhibitory proteazy HIV

Obserwuje się znaczne zmniejszenie stężenia symeprewiru we krwi na skutek indukcji CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych substancji nie jest zalecane.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Symeprewir (Simeprevir)	substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV

Indukcja enzymów CYP3A i CYP2B6 prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z mieszaniną sofosbuwiru/welpataswiru.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Sofosbuwir (Sofosbuvir)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy
Welpataswir (Velpatasvir)	substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV

Widoczne znaczne obniżenia stężenia diltiazemu we krwi, należy dostosować jego dawkę .

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Diltiazem (Diltiazem)	leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy

Łączne stosowanie efawirenzu z antagonistami kanału wapniowego, będącymi substratami CYP3A4 może doprowadzić do znacznego zmniejszenia leków nasercowych we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Felodypina (Felodipine)	leki blokujące kanały wapniowe - działające na naczynia krwionośne
Werapamil (Verapamil)	leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy

Należy się spodziewać indukcji CYP3A4, a przez to zmniejszenia stężenia leków immunosupresyjnych we krwi, możliwa zmiana ich dawki.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny
Syrolimus (Sirolimus)	selektywne leki immunosupresyjne
Takrolimus (Tacrolimus)	inhibitory kalcyneuryny

Przyjmowanie efawirenzu z posiłkiem może powodować zwiększenie narażenia na substancję, co z kolei może być przyczyną występowania działań niepożądanych. Z tego powodu efawirenz powinien być przyjmowany na czczo, najlepiej przed snem. Nie wolno go stosować z sokiem grapefruitowym, który obniża aktywność enzymów metabolizujących efawirenz.

Możliwe działania niepożądane efawirenzu takie jak zawroty głowy, zaburzenia koncentracji lub senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. W razie ich wystąpienia pacjent powinien powstrzymać się od wykonywania czynności wymagających pełnej pełnej koncentracji i sprawności.

Zwiększenie stężenia efawirenzu we krwi możemy obserwować gdy jest popijany sokiem grapefruitowym, takie połączenie nie jest zalecane.

Efawirenzu nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli stan pacjentki tego nie wymaga. Przed wdrożeniem efawirenzu do leczenia u pacjentki w wieku rozrodczym powinien być wykonany test ciążowy. W trakcie terapii zalecane jest stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych w połączeniu z metodami hormonalnymi, także przez 12 tygodni po zakończeniu przyjmowania efawirenzu ze względu na jego długi okres półtrwania. Odnotowano zgłoszenia zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, która rozwija się w pierwszych 4 tygodniach życia płodowego, choć nie potwierdzono bezpośredniego związku przyczynowego-skutkowego między nimi a przyjmowaniem  efawirenzu.

Efawirenz przenika do mleka kobiecego. Nieznany jest jego wpływ na organizm dziecka. Podczas leczenia należy się powstrzymać od karmienia piersią.

Kobiety zakażone wirusem HIV nie powinny karmić piersią ze względu na ryzyko przeniesienia HIV na dziecko.

W badaniach na szczurach narażanych na efawirenz w dawkach równoważnych z przyjmowanymi przez ludzi nie stwierdzono negatywnego wpływu na zdolność kojarzenia się czy płodność, jakość nasienia czy rozwój młodych. U potomstwa nie obserwowano też osłabienia zdolności rozrodczych.

Nie ma swoistego antidotum na efawirenz, u osób, które go przedawkowały obserwowano zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Efawirenz należy do niekompetycyjnych nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-1 (NNRTI). Nie oddziałuje znacząco odwrotną transkryptazę wirusa HIV-2 ani komórkowe polimerazy DNA. Poprzez ograniczanie ilości wirionów ogranicza postęp zakażenia HIV-1.

Po doustnym podaniu stężenie maksymalne we krwi jest osiagane po 3-5 godzinach. Do 1600 mg obserwuje się liniową zależność stężenia od dawki. Powyżej tego progu wchłanianie ulega zmniejszeniu. Stan stacjonarny występuje po 6-7 dobach.

Efawirenz niemal całkowicie wiąże się białkami osocza. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi średnio 0,7% stężenia we krwi.

Efawirenz jest metabolizowany z udziałem cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie są glukuronizowane. Metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej przeciwko HIV-1.

1/3 dawki efawirenzu usuwana jest z moczem, przy czym tylko około 1% eliminowany jest w postaci niezmienionej.