Donepezil, Donepezilum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniami do stosowania donepezilu jest łagodna oraz średnio ciężka postać otępienia przebiegająca w chorobie Alzheimera.

Donepezil podajemy drogą doustną. Przyjmować należy go bezpośrednio przed pójściem spać.

Dobowa dawka leku jest zależna od stanu choroby, wieku oraz chorób współistniejących. Schemat leczenia oraz czas trwania zależy od odpowiedzi klinicznej zastosowanego leku. Szczególne znaczenie mają tutaj inne leki jakie przyjmuje pacjent. Lekarz prowadzący ustala na jakim etapie rozwinięta jest choroba oraz powinien regularnie oceniać stan zdrowia pacjenta.

Zwykle stosowana dobowa dawka preparatu to 5-10 mg, w zależności od przebiegu choroby.

Przeciwwskazaniami do stosowania donepezilu są: nadwrażliwość na substancję czynną, ciąża oraz karmienie piersią. Ponadto nie należy stosować równocześnie substancji macierzystej z pochodnymi piperydyny. 

Rozpoznanie oraz podjęcie leczenia donepezilem powinno odbyć się przez lekarza specjalistę. Ważne jest by regularnie oceniał stan zdrowia pacjenta. W przypadku braku pozytywnego działania preparatem lekarz  powinien rozważyć wdrożenie innej terapii oraz przerwanie dotychczasowego leczenia.

Stosowanie preparatu z donepezilem u dzieci oraz młodzieży jest niewskazane.

W przypadku stosowania leku u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecane jest powolne zwiększanie dawki w celu indywidualnej oceny tolerancji pacjenta na lek. Brak jest badań klinicznych u osób z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby.

Stosowanie pochodnych sukcynylocholiny wraz z inhibitorami cholinoesterazy może nasilać działanie zwiotczające mięśnie.

Należy zachować ostrożność w przypadku chorób układu moczowo-płciowego ponieważ może dochodzić do niedrożności ujścia pęcherza moczowego.

Stosowanie cholinomimetyków może powodować występowanie drgawek uogólnionych oraz nasilać objawy pozapiramidowe.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania preparatu wraz z istniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Może dojść do negatywnego działania wagotonicznego na częstość akcji serca. Istotne jest to u pacjentów, którzy mają zespół chorego węzła zatokowego lub też mają zaburzenia przewodnictwa nadkomorowego m.in. blok przedsionkowo-komorowy albo zatokowo-przedsionkowy. Badania pokazują o możliwości wystąpienia omdleń lub drgawek.

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów, u których występuje ryzyko choroby wrzodowej lub przyjmują niesteroidowe leki przeciwzapalne, ze względu na możliwość rozwoju wrzodów trawiennych. Należy zatem monitorować pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie preparaty nasilające wydzielanie kwasu solnego oraz są narażeni na występowanie choroby wrzodowej.

Stosowanie jednocześnie preparatów z donepezilem oraz z lekami przeciw psychotycznymi może spowodować bardzo rzadko złośliwy zespół neuroleptyczny. Choroba ta objawia się m.in. hipertermią, zaburzeniami świadomości, rabdomiolizą, ostrą niewydolnością nerek,sztywnością mięśni oraz nieregularnym tętnem. W przypadku wystąpienia bardzo wysokiej temperatury o nieznanej etiologii należy przerwać leczenie donepezilem.

Pacjenci z astmą oraz obturacyjną chorobą płuc powinni zachować szczególną ostrożność podczas przyjmowania leków działających cholinomimetycznie.

Preparat nie powinien być stosowany u osób, u których wykryto dziedziczną nietolerancję galaktozy, zespół złego wchłaniania glukozo-galaktozy oraz niedobór laktazy typu Lapp.

Nie powinno się używać donepezilu wraz z agonistami oraz antagonistami układu cholinergicznego, a także z inhibitorami acetylocholinoesterazy.

Jednoczesne stosowanie preparatów może powodować zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Asenapina (Asenapine)	neuroleptyki atypowe
Digoksyna (Digoxin)	glikozydy nasercowe
Guanfacyna (Guanfacine)	agoniści receptorów alfa-2 adrenergicznych
Idarubicyna (Idarubicin)	antybiotyki cytostatyczne
Olodaterol (Olodaterol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych
Ozymertynib (Osimertinib)	inne leki przeciwnowotworowe
Pefloksacyna (Pefloxacin)	fluorochinolony
Piperachina (Piperaquine)	substancje przeciwmalaryczne o zróżnicowanym mechanizmie działania
Prochlorperazyna (Prochlorperazine)	neuroleptyki klasyczne - pochodne fenotiazyny
Salbutamol (Salbutamol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych
Suksametonium (Suxamethonium chloride)	leki zwiotczające mięśnie o działaniu obwodowym - pochodne choliny
Trazodon (Trazodone)	SARI - selektyne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, dodatkowo blokujące receptor dla serotoniny
Tyzanidyna (Tizanidine)	agoniści receptorów alfa-2 adrenergicznych
Hydroksychlorochina (Hydroxychloroquine)	substancje przeciwmalaryczne o zróżnicowanym mechanizmie działania

Jednoczesne stosowanie preparatów może powodować zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu serca oraz zmniejszenie działania obydwu substancji czynnych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Solifenacyna (Solifenacin)	leki stosowane w częstomoczu i w nietrzymaniu moczu
Tolterodyna (Tolterodine)	leki stosowane w częstomoczu i w nietrzymaniu moczu

Jednoczesne stosowanie preparatów może powodować zwiększenie ryzyka wystąpienia drgawek oraz nasilenie innych objawów niepożądanych donepezilu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bupropion (Bupropion)	NDRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy

Jednoczesne stosowanie preparatów może powodować zwiększone ryzyko występowania objawów niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Itrakonazol (Itraconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Omeprazol (Omeprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej

Jednoczesne stosowanie preparatów może powodować podwyższone ryzyko zapalenia wątroby.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Sertralina (Sertraline)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

Jednoczesne stosowanie preparatów może powodować zmniejszenie działania obydwu substancji czynnych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Aklidyna (Aclidinium)	antagoniści receptora muskarynowego
Glikopironium (Glycopyrronium)	antagoniści receptora muskarynowego

Jednoczesne stosowanie preparatów może powodować ryzyko obniżenia rytmu serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Iwabradyna (Ivabradine)	inne leki nasercowe
Pindolol (Pindolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych

Podane substancje czynne wykazują działanie przeciwstawne do donepezilu, stosowanie obu preparatów osłabia działanie obydwu leków.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Atropina (Atropine)	antagoniści receptora muskarynowego
Baklofen (Baclofen)	leki zwiotczające mięśnie o działaniu ośrodkowym o zróżnicowanym mechanizmie działania
Tropikamid (Tropicamide)	antagoniści receptora muskarynowego

Jednoczesne stosowanie preparatów może powodować zaburzenia pracy serca, zawroty głowy oraz omdlenia.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Lakozamid (Lacosamide)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe

Jednoczesne stosowanie preparatów może powodować zwiększenie działania obu preparatów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Betametazon (Betamethasone)	glikokortykosteroidy

Podane preparaty działają w ten sam sposób. Jednoczesne stosowanie preparatów może powodować zwiększone ryzyko nasilenia objawów niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Neostygmina (Neostigmine)	inhibitory AChE - inhibitory acetylocholinoesterazy
Rywastygmina (Rivastigmine)	inhibitory AChE - inhibitory acetylocholinoesterazy

Jednoczesne stosowanie preparatów może powodować zwiększenie wydzielania kwasu solnego. Zwiększa to ryzyko wystąpienia krwawień do przewodu pokarmowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kwas acetylosalicylowy (Acetylsalicylic acid)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek

Jednoczesne stosowanie preparatów może powodować zmniejszenie działania donepezilu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Deksametazon (Dexamethasone)	glikokortykosteroidy
Difenhydramina (Diphenhydramine)	antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Dimetynden (Dimetindene)	antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Erytromycyna (Erythromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe
Hydroksyzyna (Hydroxyzine)	antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Haloperidol (Haloperidol)	neuroleptyki klasyczne - pochodne butyrofenonu

Spożywanie alkoholu podczas leczenia donepezilem jest przeciwwskazane, ze względu na zmniejszenie stężenia substancji czynnej, a co za tym idzie zmniejszenie działania leku.

Donepezil stosowany jest w otępieniu różnego rodzaju nasilenia w chorobie Alzheimera. Charakter choroby wskazuje na to, że nie powinno się prowadzić samochodu oraz obsługiwać maszyny u osób z tą chorobą. Ponad to skutki uboczne przyjmowania leku m.in. kurcze mięśni, zawroty i bóle głowy też powodują upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn. Możliwość prowadzenia pojazdów oraz obsługa maszyn powinna być regularnie oceniana przez lekarza prowadzącego. Ocenia on ryzyko postępu choroby oraz nasilenia objawów niepożądanych u pacjenta uniemożliwiające sprawne funkcjonowanie z różnego rodzaju pojazdami oraz maszynami.

Jednoczesne stosowanie donepezilu oraz preparatów, które zwierają w swoim składzie wyciąg z dziurawca Hypericum perforatum może powodować osłabienie działania substancji macierzystej.

Brak jest danych klinicznych, które dowodzą ryzyko stosowania leku u kobiet w ciąży. Istnieją jednak badania na zwierzętach, które wykazują działanie toksyczne okołoporodowe oraz poporodowe. W związku z tym donepezil stosowany podczas ciąży jest przeciwwskazany.

Brak danych klinicznych potwierdzających negatywne działanie donepezilu na kobiety w okresie laktacji. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie substancji czynnej do mleka, natomiast nie przeprowadzano takich badań na mleku ludzkim oraz na kobietach w okresie kamienia piersią. Stosowanie donepezilu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Badania na zwierzętach dowodzą o możliwości przedawkowania donepezilu. Śmiertelna dawka po podaniu jednorazowym u myszy oraz szczurów wynosiły adekwatnie 45 mg na kilogram masy ciała oraz 32 mg na kilogram masy ciała. Dobowa zalecana dawka dla osoby dorosłej to 10 mg na dobę. Podczas przedawkowania leku może dojść do przełomu cholinergicznego, który obejmuje takie objawy jak: ślinienie się, pocenie się, nudności, wymioty, bradykardia, niedociśnienie, depresja oddechowa, drgawki oraz nawet zapaść. Jednym z najniebezpieczniejszych objawów jest osłabienie mięśni oddechowych, które mogą doprowadzić do śmierci w skutek uduszenia.

W przypadku przedawkowania leku należy jak najszybciej skontaktować się z odpowiednimi służbami medycznymi. W celu zniesienia działania cholinergicznego stosuje się leki antycholinergiczne takie jak aminy trzeciorzędowe. Jedną z najpopularniejszych odtrutek jest atropina. Początkowa dawka dożylna to 1-2 mg, potem jest ona zwiększana w zależności od odpowiedzi klinicznej organizmu.

Choroba Alzheimera objawia się zaburzeniami poznawczymi oraz behawioralnymi, najprawdopodobniej związanymi z zmniejszona transmisją cholinergiczną w ośrodkowym układzie nerwowym. Chlorowodorek donepezilu zaliczany jest do wybiórczych, odwracalnych inhibitorów acetylocholinoesterazy.  Mechanizm działania polega na blokowaniu acetylocholinoesterazy poprzez wiązanie w centrum katalitycznym enzymu oraz dodatkowym peryferyjnym miejscu wiązania. Efektem blokowania enzymu jest wzrost stężenie acetylocholiny w ośrodkowym układzie nerwowym.

Przyjęcie chlorowodorku donepezilu wraz z pokarmem nie wpływa na proces wchłaniania. Po podaniu doustnym lek jest powoli wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po około 3-4 godzinach obserwuje się maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu. Stan stacjonarny chlorowodorku donepezilu jest osiągany od 15 do 21 dni po rozpoczęciu przyjmowania leku.

Stopień wiązania białek osocza dla chlorowodorku donepezilu to aż 96%, w 75% z albuminami, natomiast z α-1-glikoproteiną to około 21%. W wyniku przeprowadzonych badań stwierdzono, że chlorowodorek donepezilu oraz jego czynne metabolity mogą zostawać w organizmie nawet do 10 dni. Okres półtrwania chlorowodorku donepezilu to około 70 godzin.

Metabolizm chlorowodorku donepezilu związany jest z układem cytochromu P450, głównie CYP2D6 oraz CYP3A4. Jest on metabolizowany w wątrobie w wyniku efektu pierwszego przejścia, następnie zachodzą takie reakcje jak O-dealkilacja, hydroksylacja, N-oksydacja, hydroliza oraz O-glukuronidacja, w wyniku których powstaje dużo metabolitów, jednak nie wszystkie są do tej pory poznane.  W wyniku przeprowadzonych badań stwierdzono w osoczu takie postaci jak: forma niezmieniona chlorowodorku donepezilu w około 30%, czynny metabolit 6-O-desmetylodonepezylu 11% oraz m.in. N-tlenek cis-donepezylu, 5-O-desmetyldonepezylu, glukuronid 5-O-desmetylodonepezylu. Nie poznano jeszcze wszystkich metabolitów chlorowodorku donepezilu.

Przeprowadzone badania dotyczące podania znakowanego radioaktywnie donepezilu wskazują na to, że główną droga eliminacji jest mocz około 57%, natomiast 5% wydalane jest wraz z kałem.