Diltiazem, Diltiazemum - Zastosowanie, działanie, opis

Diltiazem stosuje się w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych takich jak stabilna lub niestabilna postać dusznicy bolesnej, angina Prinzmetala oraz nadciśnienie tętnicze.

Związek jest także stosowany poza wskazaniami (off-label) w następujących schorzeniach:

• leczeniu szczelin odbytu (podanie zewnętrzne);
• profilaktyce bólu migrenowego;
• bolesnych skurczach kończyn dolnych;
• nadciśnieniu płucnym;
• idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej;
• białkomoczu związanego z nefropatią cukrzycową.

Diltiazem zażywa się przed posiłkami. Leczenie substancją jest długotrwałe, lek należy odstawiać powoli, zmniejszając dawkę, zwłaszcza jeśli diltiazem podawany był pacjentom z chorobą niedokrwienną serca. Terapię rozpoczyna się od niskich dawek, zwiększając ją stopniowo do uzyskania optymalnego rezultatu klinicznego, po tym etapie można co 2-3 miesiące spróbować zmniejszyć dawkę leku.

Dawkowanie związku jest ustalane indywidualnie, zależne od wskazania do jego zastosowania, stanu ogólnego pacjenta oraz formulacji leku.

Zwykle stosowane dawki dobowe u osób dorosłych: od 60 mg do 360 mg na dobę.

U pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek oraz seniorów zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie terapii diltiazemem oraz monitorowanie odpowiedzi farmakologicznej na leczenie związkiem.

Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest występowanie reakcji nadwrażliwości na diltiazem, a także zaawansowana bradykardia (poniżej 40 uderzeń na minutę), niewydolność lewokomorowa z zastojem płucnym oraz obecność bloku przedsionkowo-komorowego II i III stopnia, chyba że pacjent ma wszczepiony stymulator komorowy. Diltiazemu nie należy podawać również przy występowaniu zespołu chorego węzła zatokowego, jednakże stosowanie leku jest dozwolone u osób z wszczepionym czynnym komorowym rozrusznikiem mięśnia sercowego.

Diltiazem może zaostrzać bądź doprowadzić do pojawienia się całkowitego bloku serca u pacjentów z bradykardią lub z blokiem przedsionkowo-komorowym I stopnia, a także u  osób z zaburzeniami funkcji lewej komory. Ta grupa osób powinna być ściśle obserwowana w trakcie leczenia związkiem, aby nie dopuścić do dekompensacji stanu klinicznego pacjentów.

Substancja, tak jak inni antagoniści kanałów wapniowych może powodować nasilenia działania leków stosowanych do znieczulenia ogólnego, polegającego na wzroście ryzyka nadmiernego rozszerzenia naczyń krwionośnych oraz zaburzeń przewodnictwa w fizjologicznym rozruszniku mięśnia sercowego. Dlatego osoby przyjmujące diltiazem powinny poinformować o jego stosowania lekarza anestezjologa przed zabiegami operacyjnymi.

Diltiazem może powodować wahania nastroju, a także indukować depresję, należy zachować czujność u pacjentów predysponowanych do tych zaburzeń psychicznych bądź już chorych na depresję.

Terapia związkiem, tak jak innymi lekami z tej grupy, wiąże się z hamowaniem motoryki przewodu pokarmowego, właściwość ta sprzyja pojawianiu się zaparć. Substancja powinna być stosowana z dużą ostrożnością u pacjentów narażonych na wystąpienie niedrożności jelit.

U osób w wieku starszym z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, diltiazem może osiągać wyższe stężenia w osoczu, co wiąże się z nasileniem działań niepożądanych. Dawki dla tych pacjentów powinny być ustalane indywidualnie. Należy monitorować czynność serca, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia.

Diltiazemu nie należy podawać łącznie z dantrolenem, takie połączenie lekowe z werapamilem (związkiem z substancją siostrzaną) powodowało migotanie przedsionków u zwierząt, które zwykle kończyło się zgonem.

Jednoczesne stosowanie iwabradyny oraz diltiazemu jest również przeciwwskazane. Istnieje duże ryzyko nadmiernego spowolnienia rytmu serca.

Duże ryzyko wystąpienia niebezpiecznej bradykardii.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Iwabradyna (Ivabradine)	inne leki nasercowe

Zwiększenie ryzyka pojawienia się toksycznego działania litu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Węglan litu (Lithium carbonate)	neuroleptyki atypowe

Wzrost ryzyka nadmiernego rozszerzenia naczyń krwionośnych i spadku ciśnienia tętniczego krwi. Wzrost ryzyka omdlenia. Zaleca się wprowadzanie azotanów przy stopniowym zwiększaniu dawki.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Monoazotan izosorbidu (Isosorbide mononitrate)	inne substancje rozszerzające naczynia wieńcowe
Tetraazotan pentaerytrytolu (Pentaerythritol tetranitrate)	nitraty

Wzrost ryzyka pojawienia się bradykardii.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amiodaron (Amiodarone)	leki przeciwarytmiczne - klasa III
Digoksyna (Digoxin)	glikozydy nasercowe

Wzrost ryzyka pojawienia się zaburzeń rytmu i przewodzenia mięśnia sercowego. Możliwość pojawienia się niewydolności serca. Zaleca się kontrolę EKG zwłaszcza na początku terapii.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Acebutolol (Acebutolol)	antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Atenolol (Atenolol)	antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Betaksolol (Betaxolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Bisoprolol (Bisoprolol)	antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Celiprolol (Celiprolol)	antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Esmolol (Esmolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Karteolol (Carteolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Karwedilol (Carvedilol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Metoprolol (Metoprolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Nebiwolol (Nebivolol)	antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Pindolol (Pindolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Propranolol (Propranolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Sotalol (Sotalol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Tymolol (Timolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych

Wzrost ryzyka pojawienia się zaburzeń rytmu serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amiodaron (Amiodarone)	leki przeciwarytmiczne - klasa III
Lidokaina (Lidocaine)	substancje znieczulające miejscowo - amidy
Propafenon (Propafenone)	leki przeciwarytmiczne - klasa I
Propranolol (Propranolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych

Wzrost stężenia karbamazepiny w osoczu, ryzyko nasilenia się działań niepożądanych leku.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe

Wzrost stężenia cyklosporyny we krwi, wzrost ryzyka nasilenia się działań niepożądanych, zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny

Zmniejszenie stężenia diltiazemu w osoczu, zmniejszenie skuteczności leczenia diltiazemem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin))	antybiotyki - INNE

Zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu, wzrost ryzyka nasilenia się działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ranitydyna (Ranitidine)	antagoniści receptorów histaminowych H2

Duże ryzyko wystąpienia niebezpiecznej bradykardii.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Iwabradyna (Ivabradine)	inne leki nasercowe

Zwiększenie ryzyka pojawienia się toksycznego działania litu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Węglan litu (Lithium carbonate)	neuroleptyki atypowe

Wzrost ryzyka nadmiernego rozszerzenia naczyń krwionośnych i spadku ciśnienia tętniczego krwi. Wzrost ryzyka omdlenia. Zaleca się wprowadzanie azotanów przy stopniowym zwiększaniu dawki.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Monoazotan izosorbidu (Isosorbide mononitrate)	inne substancje rozszerzające naczynia wieńcowe
Tetraazotan pentaerytrytolu (Pentaerythritol tetranitrate)	nitraty

Wzrost ryzyka pojawienia się bradykardii.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amiodaron (Amiodarone)	leki przeciwarytmiczne - klasa III
Digoksyna (Digoxin)	glikozydy nasercowe

Wzrost ryzyka pojawienia się zaburzeń rytmu i przewodzenia mięśnia sercowego. Możliwość pojawienia się niewydolności serca. Zaleca się kontrolę EKG zwłaszcza na początku terapii.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Acebutolol (Acebutolol)	antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Atenolol (Atenolol)	antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Betaksolol (Betaxolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Bisoprolol (Bisoprolol)	antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Celiprolol (Celiprolol)	antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Esmolol (Esmolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Karteolol (Carteolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Karwedilol (Carvedilol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Metoprolol (Metoprolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Nebiwolol (Nebivolol)	antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Pindolol (Pindolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Propranolol (Propranolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Sotalol (Sotalol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Tymolol (Timolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych

Wzrost ryzyka pojawienia się zaburzeń rytmu serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amiodaron (Amiodarone)	leki przeciwarytmiczne - klasa III
Lidokaina (Lidocaine)	substancje znieczulające miejscowo - amidy
Propafenon (Propafenone)	leki przeciwarytmiczne - klasa I
Propranolol (Propranolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych

Wzrost stężenia karbamazepiny w osoczu, ryzyko nasilenia się działań niepożądanych leku.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe

Wzrost stężenia cyklosporyny we krwi, wzrost ryzyka nasilenia się działań niepożądanych, zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny

Zmniejszenie stężenia diltiazemu w osoczu, zmniejszenie skuteczności leczenia diltiazemem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin))	antybiotyki - INNE

Zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu, wzrost ryzyka nasilenia się działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ranitydyna (Ranitidine)	antagoniści receptorów histaminowych H2

Wzrost ryzyka zwiększenia stężenia syrolimusu i ewerolimusu w osoczu krwi, możliwość nasilenia się ich działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ewerolimus (Everolimus)	inhibitory kinazy białkowej
Syrolimus (Sirolimus)	selektywne leki immunosupresyjne

Wzrost stężenia midazolamu w osoczu krwi, możliwość nasilenia się działań niepożądanych midazolamu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Midazolam (Midazolam)	BZD - benzodiazepiny

Zmniejszenie tempa metabolizmu diltiazemu, wzrost jego stężenia w osoczu, możliwość nasilenia się działań niepożądanych leku.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amiodaron (Amiodarone)	leki przeciwarytmiczne - klasa III
Ciprofloksacyna (Ciprofloxacin)	fluorochinolony
Erytromycyna (Erythromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Flukonazol (Fluconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Fluoksetyna (Fluoxetine)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Fluwoksamina (Fluvoxamine)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Indynawir (Indinavir)	inhibitory proteazy HIV
Itrakonazol (Itraconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Ketokonazol (Ketoconazole)	przeciwgrzybicze pochodne imidazolu
Klarytromycyna (Clarithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Werapamil (Verapamil)	leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy

Hamowanie metabolizmu metyloprednizolonu, zwiększenie jego stężenia w osoczu, możliwość nasilenia jego działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Metyloprednizolon (Methylprednisolone)	glikokortykosteroidy

Sok grejpfrutowy może wpływać hamująco na metabolizm leku, dlatego rekomenduje się unikanie spożywania soku w trakcie terapii diltiazemem.

Żywność zawierające duże ilości lukrecji może zwiększać ryzyko pojawienia się działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Podczas jednoczesnego spożywania alkoholu może dojść do szybszego uwalniania diltiazemu z formulacji o przedłużonym uwalnianiu.

W trakcie terapii diltiazemem mogą pojawić się zawroty głowy, uczucie zmęczenia i złe samopoczucie. Działania te mogą mieć negatywny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań klinicznych szacujących bezpieczeństwo stosowania diltiazemu u kobiet ciężarnych. Jednakże po podaniu zwierzętom większych dawek leku niż te stosowane u ludzi, zaobserwowano wyższy odsetek poronień, działanie teratogenne (wady kręgosłupa oraz kończyn), a także wzrost okołoporodowej śmiertelności potomstwa. Informacje zebrane z obserwacji kobiet stosujących lek mówią o występowaniu wad rozwojowych u dzieci tych kobiet, natomiast dane te pochodzą ze zbyt małej grupy osób, aby stwierdzić, że diltiazem podawany w dawkach terapeutycznych ma działanie embriotoksyczne bądź teratogenne. Wyniki jednego z badań retrospektywnych sugerują nawet, że stosowanie związku u siedmiu ciężarnych ze schorzeniami nerek zmniejsza ryzyko pojawienia się opóźnień wzrostu u potomstwa w porównaniu do braku wdrożenia leczenia.

Diltiazem może być stosowany w okresie ciąży tylko wtedy gdy, korzyści z terapii dla matki przewyższają ryzyko zdrowotne dla zarodka/płodu.

Decyzję o stosowaniu diltiazemu podczas ciąży podejmuje lekarz.

Diltiazem przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Natomiast jedno z badań sugeruje, że związek może osiągać w pokarmie podobne wartości stężenia co w osoczu matki. Ze względu na brak danych odnośnie bezpieczeństwa terapii lekiem w trakcie laktacji sugeruje się karmienie oseska w inny sposób.

Decyzję o stosowaniu diltiazemu podczas laktacji podejmuje lekarz.

Po podawaniu leku samcom szczurów zaobserwowano zaburzenia płodności u tych zwierząt. Brak badań oceniających wpływ diltiazemu na płodność u ludzi.

Przedawkowanie diltiazemu może okazać się groźne dla zdrowia i życia. Objawy stosowania nadmiernych ilości związku obejmują niedociśnienie, bradykardię zatokową oraz zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Diltiazem jest przedstawicielem antagonistów wapnia działającym głównie na mięsień sercowy.

Mechanizm działania leku polega na blokowaniu kanałów wapniowych typu L, co powoduje hamowanie napływu jonów wapnia do wnętrza komórki. Właściwość ta powoduje rozkurcz tkanki mięśniowej, zwłaszcza w mięśniówce gładkiej naczyń krwionośnych, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia oporu naczyniowego i spadku ciśnienia tętniczego krwi (rozszerzenie tętnic dotyczy również naczyń wieńcowych serca) oraz zmniejszenia obciążenia następczego.

Diltiazem oddziałuje także na układ bodźco-przewodzący mięśnia sercowego. Zmniejszając wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia w rozruszniku, obniża szybkość przewodzenia między przedsionkiem, a komorą, co powoduje zmniejszenie częstości skurczowej serca oraz zmniejszenie siły jego skurczu.

Diltiazem obniżając ciśnienie, tętno serca oraz siłę jego kurczliwości zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen.

Diltiazem szybko się wchłania z przewodu pokarmowego, przy czym pokarm nie ma wpływu na absorpcję leku. Jego biodostępność wynosi około 85%. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest po 3-4 godzinach od zażycia związku.

Diltiazem wiąże się z białkami osocza w 70-80%, z czego około 40% związane jest z albuminami. Niewielkie ilości leku przenikają do mleka kobiecego.

Substancja podlega efektowi pierwszego przejścia (wstępny metabolizm w wątrobie, zaraz po wchłonięciu, nim związek przedostanie się do krążenia ogólnego), w wyniku którego biodostępność diltiazemu zmniejsza się do około 40%. Dalsze przemiany związku również zachodzą w wątrobie. Diltiazem metabolizowany jest do dwóch aktywnych metabolitów, ale ich aktywność jest niższa niż związku pierwotnego. Pozostałe metabolity wątrobowe nie posiadają już działania farmakologicznego.

W przemiany metaboliczne diltiazemu zaangażowana jest izoforma CYP3A4 cytochromu p-450. Jednoczesna terapia silnymi inhibitorami lub induktorami tego enzymu powoduje zmiany w metabolizmie leku, co może skutkować osłabieniem skuteczności terapii bądź nasileniem działań niepożądanych związku. Sam diltiazem także jest inhibitorem CYP3A4.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w wyniku osłabienia tempa przemian metabolicznych (łącznie z efektem I przejścia) diltiazem może osiągać znacznie wyższe stężenia w osoczu. Osoby te wymagają odpowiednio dobranych dawek leku.

Diltiazem jest eliminowany z organizmu głównie przez nerki, w postaci niezmienionej (ok. 4% dawki) oraz metabolitów. Reszta leku wydalana jest wraz z kałem. Okres półtrwania związku wynosi około 6 godzin, choć podlega zmienności między osobniczej, mogąc  wahać się w zakresie od 2 do 11 godzin. U pacjentów starszych, a także z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania leku jest zwykle wydłużony. Grupa ta wymaga indywidualnie dobranego dawkowania związku.