Difenoksylat, Diphenoxylatum - Zastosowanie, działanie, opis

Difenoksylat jest stosowany w leczeniu objawowym ostrej biegunki jako środek do krótkotrwałego stosowania lub do dłuższego leczenia przewlekłych biegunek np. w przebiegu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego czy choroby Leśniowskiego-Crohna. Difenoksylat jest także stosowany celem zmniejszenia ilości płynu kałowego po ileostomii (wyprowadzenie fragmentu jelita cienkiego na powierzchnię brzucha) lub kolostomii (wyprowadzenie fragmentu jelita grubego na powierzchnię brzucha).

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od wieku pacjenta i nasilenia objawów. Difenoksylat stosuje się doustnie.

Maksymalna dawka dobowa stosowana u osób dorosłych: 20 mg.
Maksymalna dawka dobowa stosowana u młodzieży w wieku 13-16 lat: 15 mg.
Maksymalna dawka dobowa stosowana u dzieci w wieku 9-12 lat: 10 mg.
Maksymalna dawka dobowa stosowana u dzieci w wieku 4-8 lat: 7,5 mg.
Difenoksylat nie jest wskazany do stosowania u dzieci poniżej 4 roku życia.

Skuteczność difenoksylatu należy ocenić po upływie 48 h w przypadku biegunki ostrej i po upływie 10 dni w przypadku biegunki przewlekłej. Dłuższe stosowanie leku przy dotychczasowym braku poprawy prawdopodobnie nie przyniesie oczekiwanych efektów.

Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na difenoksylat, wiek poniżej 4 lat ze względu na wąski indeks terapeutyczny w tej grupie pacjentów i ryzyko nietolerancji leku, biegunka zakaźna wywołana przez enterotoksyny (np. Escherichia coli, Salmonella, Shigella), ostra faza wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub rzekomobłoniastego zapalenia jelit spowodowana antybiotykami o szerokim spektrum działania. Wśród przeciwwskazań można wyróżnić również ostre i cholestatyczne zapalenie wątroby, ciężką marskość wątroby i żółtaczkę mechaniczną. Difenoksylatu nie można stosować w sytuacjach, gdy hamowanie perystaltyki jelit nie jest wskazane oraz jako głównego leku w przypadku ostrej czerwonki.

Stosowanie difenoksylatu w biegunce, zwłaszcza u dzieci może prowadzić do odwodnienia i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Konieczne jest zapewnienie odpowiedniej podaży płynów, a w ciężkich przypadkach zaprzestanie przyjmowania leku do czasu wyrównania  zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej.
Małe dzieci są szczególnie wrażliwe na działanie difenoksylatu. Należy uwzględnić ryzyko zahamowania czynności oddechowej.
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm difenoksylatu jest spowolniony, co może skutkować toksycznym działaniem leku na ośrodkowy układ nerwowy.
Stosowanie difenoksylatu w dużych dawkach może prowadzić do uzależnienia.

Alkohol może nasilać działanie difenoksylatu.

Difenoksylat może powodować objawy upośledzające prowadzenie pojazdów tj. zawroty głowy, senność, niewyraźne widzenie itp. Może być wymagane zmniejszenie dawkowania leku u osób kierujących pojazdami.

Brakuje danych z badań prowadzonych wśród kobiet ciężarnych stosujących difenoksylat, dlatego zastosowanie leku w okresie ciąży należy ograniczyć do przypadków, gdy korzyści dla matki znacznie przewyższają ryzyko dla płodu.

Główny metabolit – kwas difenoksylowy prawdopodobnie przenika do mleka kobiecego. Nie zaleca się stosowania difenoksylatu w okresie laktacji.

W zależności od przyjętej dawki difenoksylatu mogą wystąpić objawy przypominające działanie środków narkotycznych. Wśród objawów przedawkowania można wyróżnić senność, zwężenie źrenic, zmniejszenie aktywności ruchowej lub całkowity brak ruchu, ból brzucha, zaparcia, wymioty, obniżenie temperatury ciała, zahamowanie czynności oddechowej i śpiączkę. Do zatrzymania oddechu można dojść nawet po 12-30 h po podaniu difenoksylatu.

Difenoksylat to pochodna petydyny o działaniu agonistycznym w stosunku do receptorów opioidowych zlokalizowanych w jelitach. Lek oddziałuje na splot mięśniowo-jelitowy i splot podśluzówkowy. Pierwszy z nich odpowiada za kontrolę ruchów perystaltycznych jelita, natomiast drugi kontroluje wydzielanie płynów i elektrolitów w świetle jelita. Działanie agonistyczne w stosunku do receptorów presynaptycznych blokuje aktywność acetylocholiny. W efekcie dochodzi do zmniejszenia perystaltyki, nasilenia skurczu zwieraczy, zmniejszenia wydzielanie płynów i elektrolitów przez nabłonek oraz nasilenia ich wchłaniania przez oddziaływanie na receptory delta. Difenoksylat nie wykazuje działania przeciwbólowego.

Biodostępność difenoksylatu po podaniu doustnym wynosi 90%. Stężenie maksymalne leku osiągane jest po około 2 h po podaniu.

Difenoksylat wiąże się w 74-95% z białkami osocza.

Difenoksylat jest metabolizowany w wątrobie do aktywnego metabolitu – kwasu difenoksylowego, który podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu. W dalszym etapie kwas difenoksylowy jest sprzęgany z kwasem glukuronowym.

Okres półtrwania difenoksylatu wynosi 12-14 h. Prawie połowa difenoksylatu i jego metabolitów jest wydalana z kałem (49%), natomiast z moczem wydalane jest średnio 14%. W moczu niezmieniona postać leku stanowi mniej niż 1% dawki.