Diazepam, Diazepamum - Zastosowanie, działanie, opis

Diazepam należy do pochodnych benzodiazepiny. Substancja czynna wykazuje działanie uspokajające, nasenne i przeciwdrgawkowe. Diazepam znalazł zastosowanie w terapii schorzeń o podłożu lękowym.

Leczenie zaburzeń lękowych powinno być krótkotrwałe – od dwóch do czterech tygodni. Substancja czynna jest również wykorzystywana gdy zaburzenia lękowe towarzyszą bezsenności. 

Diazepam może być stosowany pomocniczo w leczeniu niektórych rodzajów napadów padaczkowych oraz w celu zmniejszenia napięcia mięśni szkieletowych. 

Lek stosuje się również jako środek do premedykacji przed zabiegami chirurgicznymi.

Substancja czynna znalazła również zastosowanie pomocnicze w przypadku nagłych efektów odstawienia alkoholu, do których należą:

• problemy ze snem;
• ból głowy;
• drżenia mięśniowe;
• podwyższone ciśnienie tętnicze;
• zmęczenie.

Diazepam występuje w postaci roztworu do wstrzykiwań, którego wykorzystanie zaleca się gdy objawy przyjmują ostry i ciężki charakter. Substancja czynna jest również stosowana w postaci czopków doodbytniczych w leczeniu stanu rzucawkowego oraz drgawek gorączkowych.

Schemat dawkowania w przypadku diazepamu powinien zostać ustalony dla każdego pacjenta indywidualnie. Leczenie zaburzeń snu z wykorzystaniem benzodiazepin nie powinno trwać dłużej niż cztery tygodnie ze względu na łatwo rozwijające się uzależnienie i konieczność przyjmowania coraz większych dawek w związku z rozwojem tolerancji. 

Terapia zaburzeń snu z wykorzystaniem diazepamu uwzględnia podawanie od 5 do 15 mg substancji czynnej na dobę. Leczenie powinno trwać maksymalnie cztery tygodnie, następnie konieczne jest stopniowe odstawienie preparatu.

W niektórych rodzajach padaczki możliwe jest podanie maksymalnie do 40 mg diazepamu na dobę, aby zapewnić kontrolę stanu drgawkowego. 

Dawka dobowa substancji czynnej w leczeniu zaburzeń lękowych wynosi od 6 mg do nawet 30 mg diazepamu. Należy pamiętać ze częstotliwość podawania oraz dawka jest zawsze dobierana indywidualnie do każdego pacjenta, a czas trwania leczenia nie powinien przekraczać dwunastu tygodni.

Diazepam jest wykorzystywany w łagodzeniu zespołu odstawienia alkoholu w dawce wynoszącej zwykle około 30 mg substancji czynnej na dobę. W ostrych zaburzeniach możliwe jest przyjmowanie nawet 60 mg na dobę, po zapewnieniu monitoringu czynności oddechowych.

Leczenie spastycznych stanów mięśni uwzględnia stosowanie od 2 mg do 15 mg diazepamu na dobę. Substancja czynna jest również stosowana w dawce od 5 mg do 20 mg jako środek do premedykacji przez zabiegami chirurgicznymi. 

W przypadku terapii zaburzeń o szybkim i ciężkim przebiegu zaleca się podanie diazepamu w postaci roztworu do wstrzykiwań. Iniekcja może zostać zaaplikowana domięśniowo lub dożylnie.
Zależnie od ciężkości występujących objawów, substancja czynna jest wykorzystywana w dawce od 0.1 mg/kg masy ciała do 0.3 mg/kg masy ciała pacjenta w leczeniu tężca. 

Diazepam występuje również w postaci wlewów doodbytniczych. 

Schemat dawkowania diazepamu powinien zostać dostosowany w przypadku dzieci oraz osób w podeszłym wieku. Wskazaniem do zmniejszenia dawek jest również niewydolność krążeniowa, niewydolność nerek i wątroby, a także zaburzenia oddechowe. 

Przeciwwskazaniem w stosowaniu diazepamu jest nadwrażliwość na tę substancję czynną. Leku nie powinno się stosować w przypadku dzieci poniżej 1 roku życia oraz w okresie ciąży i karmienia piersią. Poza tym istotnym ograniczeniem w wykorzystaniu substancji czynnej w terapii jest również:

• zespół bezdechu sennego;
• upośledzenie czynności wątroby (w tym encefalopatia wątrobowa);
• miastenia;
• ciężkie i przewlekłe psychozy;
• wstrząs lub zaburzenia świadomości;
• ciężkie zatrucie innymi środkami leczniczymi lub alkoholem;
• poważna niewydolność oddechowa.
• występowanie fobii oraz natręctw;

Lek nie powinien być wykorzystywany w monoterapii depresji ze względu na zwiększone ryzyko samobójstwa. 

Podczas przyjmowania diazepamu zalecane jest zachowanie ostrożności i monitorowanie niektórych pacjentów ze względu na ryzyko łatwego uzależnienia oraz szybki rozwój tolerancji. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów cierpiących na alkoholizm. Alkohol etylowy może nasilać działanie benzodiazepin, zwiększając tym samym ryzyko przedawkowania. Zwiększone ryzyko zaburzeń oddechowych i śpiączki odnotowano również w przypadku jednoczesnego stosowania opioidów. Łączenie leków z grupy benzodiazepin i opioidów wymaga starannego dobrania jak najmniejszej skutecznej dawki indywidualnie do każdego pacjenta. Konieczna jest również regularna obserwacja reakcji na zastosowane leczenie.

Diazepam może być stosowany u dzieci tylko w wyniku wyraźnej konieczności, przez najkrótszy możliwy okres. Dzieci, ze względu na niekompletny rozwój szlaków metabolicznych i wrażliwość układu nerwowego, są bardziej narażone na działanie benzodiazepin.

Dawka diazepamu powinna zostać dostosowana w przypadku:

• pacjentów w podeszłym wieku;
• osób cierpiących na zaburzenia czynności wątroby lub nerek;
• pacjentów chorujących przewlekle na schorzenia układu oddechowego.

Diazepam może spowodować wystąpienie uzależnienia psychicznego jak i fizycznego. Rozwój uzależnienia jest bardziej prawdopodobny, gdy stosowane są wyższe dawki substancji czynnej. Ze względu na rozwój tolerancji i przyjmowanie coraz większych dawek diazepamu, konieczna może być interwencja lekarska i stopniowe odstawienie leku. W przypadku gwałtownego przerwania leczenia istnieje ryzyko pojawienia się zespołu odstawienia. Do objawów charakteryzujących przerwanie leczenia benzodiazepinami należy bezsenność z odbicia, lęki oraz pogorszenie samopoczucia. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów cierpiących na padaczkę i przyjmujących diazepam ze względu na jego działania przeciwdrgawkowe. Efektem przerwania leczenia w tym przypadku może być wystąpienia napadu padaczki.

Przyjmowanie benzodiazepin może spowalniać reakcje przystosowawczą osób przebywających w żałobie po utracie bliskich osób. Wykorzystanie leku w długotrwałej terapii psychoz i fobii nie jest zalecane. Odnotowano zwiększone ryzyko popełnienia samobójstwa gdy lek był stosowany w monoterapii depresji.

Czas trwania terapii z wykorzystaniem diazepamu nie powinien przekraczać czterech tygodni w przypadku leczenia bezsenności oraz dwunastu tygodni podczas kuracji stanów lękowych. Leczenie powinno być zawsze wycofywane poprzez stopniowe zmniejszanie dawek. O ograniczonym czasie kuracji warto poinformować pacjenta.

Kilka godzin po przyjęciu preparatu zawierających diazepam istnieje ryzyko wystąpienia niepamięci wstecznej. W celu ograniczenia niebezpiecznych sytuacji z tym związanych zaleca się, aby pacjent po przyjęciu leku miał zapewniony około 8 godzinny odpoczynek.

Czynnikiem, który wskazuje na konieczność przerwania leczenia diazepamem są reakcje paradoksalne takie jak: zwiększona agresja, drażliwość, pogorszenie samopoczucia, koszmary senne i halucynacje.

Stosowanie substancji czynnej w postaci roztworu do wstrzykiwań u pacjentów w podeszłym wieku i dzieci jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia bezdechu. W przypadku podawania diazepamu dożylnie zaleca jest monitorowanie pacjenta, a w razie konieczności użycia przygotowanego wcześniej zestawu do resuscytacji.

Tłusty pokarm może spowalniać i obniżać całkowite wchłanianie diazepamu z przewodu pokarmowego. W celu osiągnięcia maksymalnego efektu terapeutycznego oraz odpowiedniej szybkości działania zaleca się przyjmowanie substancji czynne w odstępie od posiłku lub na czczo. 

Niektóre badania stwierdzają, że wchłanianie substancji czynnej zostaje zwiększone po podaniu kwaśnych potraw.

Przyjmowanie diazepamu podczas spożywania alkoholu lub w przypadku pacjentów z ostrym zatruciem alkoholowym jest niebezpieczne ze względu na zwiększenie ryzyko pojawienia się objawów niewydolności układu oddechowego w tym bezdechu. Istnieje również prawdopodobieństwo zaburzeń ze strony układu sercowo–naczyniowego. 

Diazepam w znacznym stopniu ogranicza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Po zastosowaniu substancji czynnej może wystąpić senność i zaburzenia koordynacji, zaleca się 24 godzinny odstęp pomiędzy preparatami zawierającymi diazepam a prowadzeniem samochodu lub wykonywaniem czynność wymagających znacznej koordynacji.

Sok grejpfrutowy może zmniejszać aktywność enzymu CYP3A4, powodując tym samym wzrost stężenia substancji czynnej w osoczu. Może dojść do nasilenia działania uspokajającego diazepamu, a w przypadku niektórych pacjentów do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. 

Lek może wchodzić również w interakcje z dymem tytoniowym, co jest szczególnie istotne w przypadku pacjentów palących papierosy.

Stosowanie diazepamu w okresie ciąży nie jest zalecane. Przyjmowanie leku w I i III trymestrze jest szczególnie niebezpieczne ze względu na ryzyko rozwoju wad wrodzonych u płodu, a także pojawienia się szeregu działań niepożądanych u dziecka. W przypadku przyjmowania długotrwale dużych dawek substancji czynnej istnieje możliwość efektu odstawienia u noworodka. Jeśli istnieje bezwzględna konieczność substancja czynna może być przyjmowana przez kobietę ciężarną jedynie pod kontrolą lekarską.

Kobiety będące w trakcie terapii diazepamem powinny zostać poinformowane o konieczności jego odstawienia gdyby zaszły w ciążę. 

Diazepam może przenikać do mleka matki karmiącej, jego stosowanie w okresie laktacji jest przeciwwskazane. Ze względu na długi czas działania leku, oraz metabolizm w którym powstają również aktywne metabolity zaleca się wybranie bezpieczniejszych alternatyw – krócej działające benzodiazepiny. 

Stosowanie diazepamu podczas karmienia piersią może wywoływać zaburzenia oddechu, senność i zaburzenia koordynacji u niemowlęcia. 

Podczas stosowania diazepamu w zdecydowanie większych dawkach niż terapeutyczne zaobserwowano zwiększoną częstotliwość występowania wad rozwojowych u płodu, a także spadek płodności u badanych zwierząt.

Domięśniowe podanie diazepamu może wywołać w miejscu podania ból oraz rumień. W rzadkich przypadkach po podaniu dożylnym pacjenci (szczególnie na początku terapii) odczuwali zmęczenie. Bolesność w miejscu podania  występowała często.

Nadmierne zmęczenie występowało również po doodbytniczym podaniu diazepamu.

W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki diazepamu mogą wystąpić lekkie objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego takie jak niewielka senności i stan dezorientacji. W przypadku ciężkiego przedawkowania istnieje ryzyko pojawienia się zaburzeń oddechu, niezborności ruchów, gwałtownego spadku ciśnienia tętniczego oraz śpiączki. 

Diazepam wykazuje aktywność przeciwdrgawkową, przeciwlękową, nasenną i wyciszającą. Jego działanie wynika przede wszystkim ze zdolności hamowania znacznej ilości struktur w ośrodkowym układzie nerwowym. 

Mechanizm działania diazepamu jest ściśle powiązany z wpływem GABA  (kwas gamma-aminomasłowy). Diazepam łączy się z charakterystycznym miejscem wiązania w kompleksie receptora GABA.  W wyniku tego dochodzi do nasilenia depresyjnego wpływu GABA na ośrodkowy układ nerwowy. Zwiększona aktywność kwasu gamma–aminomasłowego, powoduje otwarcie kanałów jonowych i napływ jonów chlorkowych do wnętrza neuronu. Dzięki hiperpolaryzacji komórki nerwowej, zmniejsza się jej pobudliwość.

Diazepam w dobrym stopniu wchłania się po podaniu doustnym. Jego biodostępność sięga do 98%. Maksymalne stężenie w osoczu występuję po około 30 do 90 minutach. Tłuste posiłki mogą spowalniać wchłanianie substancji czynnej.

Substancja czynna również po podaniu do odbytniczym szybko dostaje się do krwi. Maksymalne stężenie w osoczu w przypadku osoby dorosłej wynosi około 20 minut. 

Diazepam występuje w połączeniach z białkami osocza (w tym 84% w połączeniach z albuminami. Zarówno diazepam jak i jego metabolity przenikają do mleka matki oraz przez barierę krew mózg. 

Stan równowagi dynamicznej zostaje wytworzony po około 2 tygodniach. Substancja czynna może występować w postaci depozytów w tkance tłuszczowej.

Diazepam ulega metabolizmowi wątrobowemu z wykorzystaniem podjednostek cytochromu P450 (CYP3A4,, CYP2C19).  W wyniku przemian w wątrobie powstają aktywne metabolity, które odpowiadają za jego aktywność farmakologiczną i należą do nich:

• nordiazepam;
• temazepam;
• oksazepam. 

Następnie oksazepam i temazepam ulegają reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym i zostają wydalone z moczem. 

Diazepam jest wydalany z organizmu w postaci jego metabolitów. Jedynie 1% dawki pozostaje wydalony jako niezmieniona substancja czynna. Największa cześć diazepamu występuje w postaci pochodnych glukuronowych, które następnie zostaną wydalone z moczem.