Cytarabina, Cytarabinum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazana jest u pacjentów dorosłych i dzieci z ostrą białaczką szpikową, białaczką limfoblastyczną, przewlekłą białaczką szpikową (faza blastyczna), chłoniakiem nieziarnicznym oraz w przypadkach białaczek źle rokujących i opornych na leczenie. Może być stosowana w monoterpii lub w skojarzeniu z innymi środkami przeciwnowotworowymi. Zalecane jest leczenie podtrzymujące w celu wydłużenia wywołanej przez cytarabinę remisji.

Cytarabina może być stosowana wyłącznie w specjalistycznych ośrodkach onkologicznych. Schemat leczenia i dawkowanie dobiera lekarz w oparciu o indywidualny stan pacjenta. Możliwe drogi podania to dożylne wlewy szybkie lub ciągłe (infuzje), wstrzyknięcia podskórne lub ewentualnie dokanałowe. Może być stosowana pojedynczo lub w skojarzeniu w innym preparatami.

Przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na cytarabinę.

Terapii cytarabiną musi towarzyszyć stałe monitorowanie funkcji szpiku kostnego a także wątroby i nerek, zwłaszcza u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami ich działania.

Ze względu na możliwe reakcje anafilaktyczne podawanie cytarabiny powinno odbywać w warunkach umożliwiających podjęcie niezbędnych działań ratunkowych.

Podawanie szczepionek żywych lub atenuowanych u pacjentów w trakcie chemioterapii jest niewskazane z powodu możliwości rozwinięcia ciężkiego zakażenia i zgonu.

Nie należy jej podawać razem z 5-flurocytozyną, ze względu na zahamowanie jej działania. Badania kliniczne pokazały znaczne osłabienie działania gentamycyny w obecności cytarabiny na pałeczki zapalenia płuc. Należy zmienić antybiotyk. Obserwowano zmniejszenie stężenia stacjonarnego digoksyny i jej pochodnych oraz ich wydalania nerkowego, można zastąpić je digitoksyną.

Ze względu na możliwość pojawienia się działań niepożądanych ze strony OUN nie jest wskazane prowadzenie pojazdów i obsługiwanie urządzeń mechanicznych.

Immunosupresyjne działanie cytarabiny powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia infekcji o ciężkim przebiegu, prowadzącym nawet do zgonu.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne i embriotoksyczne. Brak pełnych danych o wpływie cytarabiny na ciążę i płód. Stosowanie cytarabiny u kobiet w ciąży jest możliwe tylko z wyboru lekarza. W trakcie terapii i 6 miesięcy po jej zakończeniu zaleca się stosowanie antykoncepcji.

Nie jest pewne, czy cytarabina przenika do mleka matki. Ze względu na możliwe działania niepożądane u noworodka, nie należy karmić piersią w trakcie leczenia preparatem.

U pacjentów poddanych terapii mogą wystąpić zaburzenia funkcji gruczołów płciowych. Działanie mutagenne preparatu może powodować uszkodzenie chromosomów z komórkach rozrodczych. Zaleca się stosowanie antykoncepcji w trakcie leczenia i pół roku po jego zakończeniu.

Możliwe skutki uboczne stosowania cytarabiny mogą wystąpić u ponad 10% pacjentów.  Należą do nich oddziaływania na wiele organów i układów narządowych. Bardzo często obserwuje się negatywny wpływ na układ nerwowy co może objawiać się zaburzeniami pracy czynności mózgu, móżdżku oraz zapaleniu nerwów w tym może dojść do zmian osobowości, drgawek czy senności. Obserwuje się zapalenie spojówek, zaburzenie pracy szpiku, niewydolność oddechową. Często spotykane są nudności, wymioty, biegunka i zaburzenia pracy śluzówki gardła i odbytu. Do częstych objawów należy wypadanie włosów, wysypka, pokrzywka i świąd skóry, brak apetytu czy gorączka. Niezbyt często spotykamy się z krwawieniami z przewodu pokarmowego, zapaleniem i owrzodzeniem przełyku, reakcjami anafilaktycznymi czy zakażeniami wywołanymi przez mikroorganizmy i pasożyty na skutek obniżonej odporności. Rzadko i bardzo rzadko mogą wystąpić bóle głowy, neuropatia, duszność oraz zapalenie lub obrzęk płuc, martwica jelit, owrzodzenie przewodu pokarmowego lub zespół cytarabinowy.

Stan pacjenta może wymagać zastosowania dużych dawek cytarabiny, które mogą wywołać cięższe działanie toksyczne niż zwykle używane niższe  dawki. Obserwuje się zaburzenia ze strony OUN, oczu, przewodu pokarmowego, odmę płuc oraz zapalenie osierdzia. Bardzo duże dawki mogą prowadzić do nieodwracalnego zniszczenia centralnego układu nerwowego oraz śmierć. Cytarabinę usuwa się poprzez hemodializę

Cytarabina jest analogiem nukleozydu pirymidynowego, 2-deoksycytydyny, w którym ryboza została zastąpiona arabinozą (arabinozyd cytozyny). Nie wszystkie mechanizmy jej działania cytotoksycznego są w pełni poznane. Wyniki badań in vitro wskazują głównie na hamowanie syntezy deokscytydyny oraz zaburzanie działania polimerazy DNA podczas replikacji w fazie S cyklu komórkowego. Potwierdzono również jej działanie przeciwwirusowe i immunosupresyjne.

Cytarabina podawana jest dożylnie. Okres półtrwania we krwi wynosi około 10 minut. Wlewy ciągłe pozwalają uzyskać stałe stężenie we krwi. Podanie doustne ma bardzo słaby efekt z powodu szybkiego metabolizmu do postaci nieczynnej w jelitach i wątrobie. Po podskórnym lub domięśniowym maksymalne stężenia w osoczu występuje po 20-60 minutach, ale jest ono znacząco niższe niż po podaniu tej samej dawki dożylnie.

Wiązanie z białkami osocza jest małe (około 13%) w stężeniach 0,005-1 mg/l. Stężenie we krwi po pojedynczym podaniu dożylnym spada bardzo szybko. W przypadkach białaczki OUN cytarabinę podaje się dokanałowo z powodu ograniczonego jej przenikania przez barierę krew-mózg.

W białaczkowych komórkach blastycznych i zdrowych komórkach szpiku kostnego cytarabina ulega szybkiej fosforylacji z udziałem kinazy deoksycytydyny i innych nukleotydaz do postaci aktywnej (cytarabino-5’trifosforan). Przekształcenie znacznej większości dawki w związek nieaktywny (1-beta-D-arabinofuranozyluracyl, ARA-U) pod wpływem deaminazy cytydyny następuje głównie w wątrobie, krwi oraz innych tkankach. Stosunek ilościowy obu enzymów metabolizujących cytarabinę determinuje wrażliwość lub oporność komórki na preparat. Niewielka aktywność deaminazy w płynie mózgowo-rdzeniowym powoduje wydłużenie okresu półtrwania w OUN do ponad 3 godzin.

80% procent dawki ulega wydaleniu w ciągu doby w moczem, z czego 90% stanowi nieaktywny metabolit (ARA-U), a 10 eliminowane jest w postaci niezmienionej.