Cyklofosfamid, Cyclophosphamidum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniami do terapii cyklofosfamidem są guzy złośliwe, zarówno z istniejącymi przerzutami jak i bez przerzutów. Zalicza się do nich rak jajnika i piersi, drobnokomórkowy rak płuc, neuroblastoma, mięsak Ewinga, rhabdomyosarcoma u dzieci, osteosarcoma oraz ziarniniak Wegenera. Ponad to cyklofosfamidem leczy się chłoniaki złośliwe oraz białaczki (białaczka szpikowa, białaczka limfoblastyczna).

Cyklofosfamid jest lekiem o działaniu immunosupresyjnym. Podaje się go przed planowanym zabiegiem przeszczepu szpiku kostnego u pacjentów cierpiących na białaczkę szpikową (postać ostra i przewlekła) lub białaczkę limfoblastyczną (postać ostra) oraz anemię aplastyczną (aplazja szpiku).

Cyklofosfamid stosuje się w leczeniu dzieci z zespołem nerczycowym (z minimalną zmianą, potwierdzonego biopsją).

Cyklofosfamid może być podawany pozajelitowo w postaci wstrzyknięć lub wlewu dożylnego oraz doustnie w postaci tabletek drażowanych. Powolne tempo infuzji/wstrzyknięć dożylnych minimalizuje ryzyko wystąpienia niektórych działań niepożądanych leku. 

Cyklofosfamid jest podawany w godzinach porannych, ponieważ pacjenci leczeni tą substancją są zobligowani do wypijania dużej ilości płynów w celu zmniejszenia szkodliwego działania leku na drogi moczowe. 

Dawka cyklofosfamidu stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała oraz chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek może zwiększyć stężenie leku we krwi i nasilić działania niepożądane, natomiast niewydolność wątroby zmniejsza aktywność leku). Cyklofosfamid może być stosowany w terapii skojarzonej z innymi lekami, co również wpływa na ordynowane dawki. Według ogólnych wytycznych dotyczących leczenia cyklofosfamidem lek można podawać w sposób ciągły lub przerywany, zachowując kilka (kilkanaście dni przerwy). W leczeniu ciągłym guzów litych i nowotworów krwi zwykle stosowane dawki cyklofosfamidu to 3-6 mg/ kilogram masy ciała pacjenta. W przypadku leczenia przerywanego stosuje się ilości od 10-40 mg/ kilogram masy ciała pacjenta. 

W celu działania immunosupresyjnego cyklofosfamidu przed zabiegiem przeszczepu szpiku kostnego zwykle stosowana dawka wynosi 60 mg/kg masy ciała przez 2 dni lub 50 mg/kg masy ciała przez 4 dni. Cyklofosfamid podaje się wówczas w bolusie dożylnym. 

Cyklofosfamidu nie mogą stosować pacjenci wykazujący reakcje nadwrażliwości na lek i jego produkty metaboliczne, pacjenci z obturacją odpływu moczu, osoby przechodzące zakażenia o charakterze ostrym, pacjenci z zakażeniami dróg moczowych, osoby z aplazją szpiku i zahamowaną czynnością szpiku, pacjenci u których stwierdzono zmiany w obrębie nabłonka przejściowego na skutek chemioterapii bądź naświetlania. Cyklofosfamid jest przeciwwskazany dla kobiet ciężarnych i karmiących piersią. Leku nie można podawać pacjentom, jeśli od wcześniejszego zabiegu chirurgicznego minęło mniej niż 10 dni.

Cyklofosfamid ma działanie immunosupresyjne, czyli hamujące na układ odpornościowy. Z tego względu, może dojść do reaktywacji (wznowienia) zakażeń utajonych u pacjentów. Dodatkowo należy zachować ostrożność w kontaktach z innymi ludźmi, ponieważ terapia cyklofosfamidem predysponuje do nowych zakażeń, których przebieg może być ciężki (choroba może prowadzić do rozwoju posocznicy). Cyklofosfamid osłabia reakcje obronne organizmu na szczepienie żywymi szczepionkami i może powodować rozwój zakażenia poszczepiennego. 

Podczas leczenia cyklofosfamidem należy regularnie kontrolować parametry hematologiczne. Lek wykazuje działanie mielosupresyjne, prowadzi do zmniejszenia liczby płytek krwi, krwinek białych i czerwonych. Jeżeli zachodzi taka konieczność terapia lekiem może być przerwana lub podawane są mniejsze dawki cyklofosfamidu.

Cyklofosfamid wykazuje działanie urotoksyczne i nefrotoksyczne. Podczas leczenia pacjenci muszą wypijać duże ilości płynów (2-3 litry dziennie) i regularnie opróżniać pęcherz. Przed rozpoczęciem terapii konieczna jest ocena pracy układu moczowego pacjenta. W trakcie leczenia należy regularnie wykonywać badania osadu moczu. Szczególną ostrożność należy zachować u osób jednocześnie leczonych cyklofosfamidem i poddawanych radioterapii, oraz przy terapii łączonej cyklofosfamidem i busulfanem. 

Cyklofosfamid podawany pacjentom z wcześniej notowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz naświetlaniami okolic brzucha może stać się przyczyną rozwoju choroby wenookluzyjnej wątroby (VOLD, Veno-occlusive disease of the liver). Należy zwrócić szczególną uwagę na rozwijające się objawy u pacjentów takie jak zwiększenie masy ciała o charakterze nagłym, wodobrzusze, bolesne powiększenie wątroby, żółtaczka. 

Osoby cierpiące na choroby serca oraz pacjenci u których przeprowadzano radioterapię w okolicy mięśnia sercowego są szczególnie narażone na wywołanie przez cyklofosfamid zastoinowej niewydolności serca, która może prowadzić do zgonu. 

Osoby z ostrą postacią porfirii muszą zachować szczególną  ostrożność podczas terapii cyklofosfamidem który wykazuje działanie porfirogenne.

Pacjenci cierpiaący na cukrzycę muszą zachować szczególną ostrozność w trakcie terapii cyklofosfamidem. Lek może zmieniać siłę działania leków przeciwcukrzycowych oraz insuliny.

Cyklofosfamid w postaci tabletek drażowanych należy przyjmować podczas posiłku, aby ograniczyć drażniące działanie leku na błonę przewodu pokarmowego.

Podczas terapii cyklofosfamidem zalecane jest picie dużej ilości płynów (minimum 2 -3 litry dziennie). 

Alkohol nasila działanie niepożądane cyklofosfamidu ze strony przewodu pokarmowego takie jak nudności i wymioty. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały zmniejszenie skuteczności cyklofosfamidu w połączeniu z alkoholem (przy niskich dawkach leku).

Cyklofosfamid może wywoływać liczne reakcje niepożądane utrudniające prowadzenie pojazdów mechanicznych. Są to między innymi zawroty głowy czy niewyraźne widzenie. Należy zachować ostrożność prowadząc samochód. 

Terapia cyklofosfamidem wpływa na wyniki licznych badań diagnostycznych. Cyklofosfamid działa na układ sercowo-naczyniowy wpływając na obraz EKG mięśnia sercowego (obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca) i pomiar ciśnienia krwi.

W badaniu krwi pacjentów leczonych cyklofosfamidem obserwowano podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej oraz  CRP (białko C-reaktywne, wskaźnik stanu zapalnego).

Lek powoduje zwiększenie wartości enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotranspeptydazy oraz fosfatazy alkalicznej i bilirubiny. 

Cyklofosfamid obniża stężenie żeńskich hormonów płciowych we krwi (estrogenów), jednocześnie powodując zwiększone stężenie gonadotropiny w surowicy krwi.

Jeżówka purpurowa przyspiesza metabolizm cyclofosfamidu przez co może powodować zmniejszenie skuteczności terapii natomiast miłorząb japoński Ginko biloba i olejek z mięty polnej spowalnia jego przemiany metaboliczne.

Cyklofosfamid zaliczany jest do grupy D według klasyfikacji FDA (Food and Drug Administration, Agencja Żywności i Leków) określającej ryzyko stosowania substancji leczniczych przez kobiety ciężarne i wpływ na płód. Cyklofosfamid może powodować ciężkie wady wrodzone u dziecka, szczególnie gdy jest podawany podczas pierwszych 12 tygodni ciąży, jest przyczyną częstych śmierci wewnątrzmacicznych płodu oraz może powodować opóźnienie wzrostu płodu. W trakcie terapii cyklofosfamidem należy stosować skuteczne metody antykoncepcji, także u partnerek seksualnych pacjentów leczonych lekiem. Pacjentki po zakończeniu leczenia muszą odczekać co najmniej rok aby zajść w ciążę, natomiast pacjenci leczeni cyklofosfamidem mogą starać się o potomstwo pół roku po zakończeniu terapii. 

Udowodniono występowanie nowotworów wtórnych, jako następstwo po narażeniu na cyklofosfamid w tracie życia płodowego. 

Cyklofosfamid należy do kategorii L5 według klasyfikacji prof. Hale'a. Jest to lek przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Lek przenika do mleka kobiecego i może wywoływać u dziecka zmiany w morfologii krwi (zmniejszenie ilości neutrofilii, płytek krwi i hemoglobiny) a także biegunkę. 

Cyklofosfamid może powodować bezpłodność u kobiet i mężczyzn. Wiadomo że lek wpływa na proces powstawania i dojrzewania komórek jajowych oraz plemników (oogeneza i spermatogeneza). Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały zmniejszenie implantacji zapłodnionych komórek jajowych i spadek liczby żywych ciąż.

Cyklofosfamid może zaburzać cykl owulacyjny i powodować brak miesiączki. U mężczyzn odnotowano przypadki braku plemników w nasieniu (azoospermia) lub obniżoną poniżej normy liczbę plemników (oligospermia).

Jednym z działań niepożądanych cyklofosfamidu jest wystąpienie przedwczesnej menopauzy. 

Cyklofosfamid po podaniu dożylnym wywołuje takie same działania niepożądane jak lek podany drogą doustną. Dodatkowo mogą pojawić się ból i reakcje w miejscu podania: stan zapalny żyły, obrzęk, rumień, zakrzep i martwica. 

Przedawkowanie cyklofosfamidu powoduje liczne działania toksyczne na organizm. Dotyczą one głównie układu sercowo-naczyniowego (kardiotoksyczność), układu moczowego (urotoksyczność, nefrotoksyczność), może pojawić się zahamowanie czynności szpiku kostnego (mielosupresja) oraz choroba wenookluzyjna wątroby i zapalenie błony śluzowej w obrębie jamy ustnej. 

Hemodializa jest skuteczną metodą eliminacji cyklofosfamidu i jego metabolitów. W celu ochrony układu moczowego po przedawkowaniu leku podaje się mesnę do pęcherza moczowego. 

Cyklofosfamid jest lekiem przeciwnowotworowym. Należy do grupy środków alkilujących. Działanie cyklofosfamidu prowadzi do zaburzenia funkcji DNA komórek co skutkuje apoptozą (śmiercią) komórki. Cyklofosfamid posiada zdolność przyłączania grup alkilowych do grup elektroujemnych na poziomie komórkowym. Mechanizm działania leku polega na przyłączeniu tych grup alkilowych do zasad kwasu deoksyrybonukleinowego co prowadzi do jego fragmentacji, zapobiega syntezie DNA i hamuje transkrypcję RNA. Dodatkowo cyklofosfamid blokuje proces rozdziału nici kwasu deoksyrybonukleinowego i powoduje niewłaściwe parowanie nukleotydów co w ostateczności prowadzi do mutacji. Cyklofosfamid działa hamująco na układ odpornościowy poprzez hamowanie limfocytów B, CD4+, CD8+ oraz T (działanie immunosupresyjne). 

Biodostępność leku po podaniu doustnym wynosi niemal 100%. Stężenie maksymalne leku pojawia się po 60 minutach po podaniu per os.

Objętość dystrybucji dla cyklofosfamidu wynosi 30-50 l. Około 20% podanej dawki leku ulega wiązaniu z białkami osocza. Cyklofosfamid przenika przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko kobiet ciężarnych. 

Cyklofosfamid ulega przemianom metabolicznym w wątrobie, tu także zachodzi aktywacja leku do czynnych metabolitów- iperytu fosforamidowego i akroleiny. Maksymalne stężenia metabolitów osiągane są po 2-4 godzinach od podania cyklofosfamidu. Wiadomo że powstająca akroleina wykazuje działanie urotoksyczne. Około 3/4 podanej dawki leku ulega aktywacji poprzez reakcje zachodzące za pośrednictwem cytochromu P450 ( enzymy układu CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 i 2C19). 

Okres półtrwania cyklofosfamidu dla osób dorosłych wynosi 7 godzin, natomiast dla dzieci 4 godziny. Lek jest wydalany głównie przez nerki, zaś niewielka ilość z kałem (około 4%). Cyklofosfamid w moczu występuje głównie w postaci metabolitów. Całkowity klirens cyklofosfamidu wynosi 63 ± 7,6 l / kg.