Agomelatyna, Agomelatinum - Zastosowanie, działanie, opis

Agomelatyna jest wskazana do leczenia dużych epizodów depresyjnych u osób dorosłych. Jest to skuteczny leki przeciwdepresyjny o szybkim początku działania, a jego skuteczność terapeutyczna utrzymuje się przez dłuższy czas.

Na początku należy zaznaczyć, że w celu zapewnienia ustąpienia objawów u pacjenta z depresją leczenie powinno trwać wystarczająco długo, lekarze zalecają, aby nie było to krócej jak 6 miesięcy. Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od  chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby), odpowiedzi na leczenie.

U wszystkich pacjentów, którzy zamierzają rozpocząć terapię należy przeprowadzić badania czynności wątroby. Wykluczone jest rozpoczęcie terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest trzykrotnie większa od górnej granicy normy.

Zakres stosowanych dawek wynosi 25 - 50 mg agomelatyny. Schemat dawkowania obejmuje przyjmowanie jej doustnie, raz dziennie, wieczorem przed snem.

Terapia agomelatyną jest dopuszczona wyłącznie u pacjentów z depresją do 75 roku życia, jej działanie nie jest udokumentowane u pacjentów powyżej tego wieku. 

Agomelatyna w tabletkach powlekanych może być przyjmowana niezależnie od posiłków.

Przeciwwskazaniem do stosowania agomelatyny jest nadwrażliwość na substancję czynną. Kolejne ważne czynniki wykluczające stosowanie agomelatyny to zaburzenia czynności wątroby takie jak: marskość czy też czynna choroba wątroby lub aktywność aminotransferaz w surowicy trzykrotnie przekraczająca górną granicę normy.

Przed rozpoczęciem terapii agomelatyną, należy zachować ostrożność i obserwować wszystkich pacjentów przez cały czas trwania terapii. Szczególnej obserwacji, wymagają pacjenci z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby oraz leczeni preparatami, które mogą powodować uszkodzenia wątroby. Zaobserwowane w trakcie leczenia uszkodzenie wątroby występowało w obszarze hepatocytów i objawiało się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy. Jednak był to proces odwracalny po zaprzestaniu leczenia agomelatyną.

Stosowność terapii agomelatyną należy rozważyć u pacjentów z otyłością czy też znaczną nadwagą, chorujących na cukrzycę lub niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby. U tych pacjentów należy ocenić korzyści i ryzyko wynikające ze stosowania leku.

Obowiązkowo przed rozpoczęciem terapii agomelatyną, każdy pacjent, powinien mieć przeprowadzone badania czynności wątroby. Wykluczone jest rozpoczęcie terapii jeśli wyjściowe wartości aminotransferazy alaninowej i/lub aminotransferazy asparaginianowej są trzykrotnie przekroczone ponad normę. 

Jeżeli aktywność aminotransferaz w surowicy, jest u pacjenta trzykrotnie podwyższona i przekracza górną granicę normy, lekarz powinien podjąć decyzję o przerwaniu leczenia. A po przerwaniu terapii zlecić pacjentowi stałe monitorowanie czynności wątroby.

Jeżeli podczas leczenia agomelatyną pacjent zauważy, że jego mocz jest ciemno zabarwiony, kał ma zbyt jasny kolor, a jego skóra lub oczy mają odcień żółty to koniecznie powinien skontaktować się z lekarzem. Dodatkowo może wystąpić ból w prawej górnej części brzucha oraz uczucie zmęczenia.

Agomelatyny nie powinni stosować pacjenci poniżej 18 roku życia oraz powyżej 75 roku życia. Nie udokumentowano u tych pacjentów pozytywnego działania tego leku.

Nie zaleca się terapii agomelatyną u pacjentów z czynną chorobą afektywną dwubiegunową, objawami manii lub hipomanii oraz u osób z myślami samobójczymi. U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, lekarze nie zalecają terapii ze względu na brak bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.

Agomelatyny nie należy łączyć z silnymi inhibitorami CYP1A2 takimi jak fluwoksamina lub cyprofloksacyna, ze względu na zahamowanie jej metabolizmu.

Należy również zachować ostrożność, stosując agomelatynę w terapii łączonej z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak propranolol lub enoksacyna, ze względu  na zwiększoną ekspozycję na agomelatynę.

Posiłek bogatotłuszczowy, może mieć wpływ na szybkość wchłaniania oraz dostępność biologiczną agomelatyny.

Nie zalecane jest, stosowanie agomelatyny u pacjentów z chorobami wywołanymi nadużywaniem alkoholu oraz spożywających znaczne ilości alkoholu, ze względu na ryzyko toksyczności i trwałego uszkodzenia wątroby.

Podczas terapii agomelatyną nie przeprowadzono badań na pacjentach, pod kątem wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak działania niepożądane, występujące podczas terapii, takie jak zawroty głowy oraz senność znacznie ograniczają zdolność pacjentów, do właściwego prowadzenia pojazdów mechanicznych. Należy zatem poinformować osoby leczone o zachowaniu szczególnej ostrożności. 

Preparaty z agomelatyną zawierają laktozę. Zatem takie leki nie powinny być podawane pacjentom cierpiącym na dziedziczną nietolerancję galaktozy lub niedobór enzymu laktazy oraz pacjentom z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Nie ma wystarczających danych odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Przeprowadzone badania kliniczne na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego negatywnego wpływu na przebieg ciąży, a także rozwój zarodka i płodu. Co więcej nie wykazano, aby agomelatyna miała wpływ na sam poród czy też rozwój dziecka po urodzeniu. Jednak lekarze, ze względu na bezpieczeństwo kobiety w trakcie ciąży zalecają  unikanie stosowania agomelatyny.

Naukowcy nadal nie wiedzą czy agomelatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiety karmiącej.

Dane farmakodynamiczne oraz toksykologiczne, zebrane podczas obserwacji zwierząt wykazały przenikanie agomelatyny oraz jej metabolitów do mleka samic. Lekarze nie mogą zatem wykluczyć ryzyka przedostania się agomelatyny i narażenia na nią noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Biorąc pod uwagę, korzyść z leczenia kobiety karmiącej oraz ryzyko narażenia noworodka należy rozważyć czy przerwać karmienie piersią czy przerwać terapię agomelatyną.

Przeprowadzone badania u gryzoni, nie wykazały negatywnego wpływu agomelatyny na płodność i proces rozmnażania. 

Najczęściej zgłaszane objawy po przedawkowaniu agomelatyny to: ból w okolicy nadbrzusza, nadmierna senność, uczucie zmęczenia, nagłe pobudzenie, uczucie lęku, napięcie, zawroty głowy, sinica lub złe samopoczucie.

Agomelatyna, zaliczana jest do nowych leków wskazanych w leczeniu depresji. Jest ona agonistą receptorów melatonergicznych (MT₁ i MT₂) oraz antagonistą receptorów serotoninowych 5-HT_2C. Naukowcy wykazali, że agomelatyna nie wykazuje wpływu na wychwyt monoamin oraz nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych, a także benzodiazepinowych.

Agomelatyna, głównie w korze czołowej, nasila uwalnianie noradrenaliny i dopaminy. U ludzi po podaniu tego leku, wykazano przyspieszenie fazy snu, szybszy spadek temperatury ciała oraz przyspieszony początek działania melatoniny.

Agomelatyna po podaniu doustnym jest szybko i łatwo wchłaniana do organizmu w około 80%, natomiast jej całkowita dostępność biologiczna, jest stosunkowo niska i sięga 5% doustnej dawki terapeutycznej. Lek wykazuje zmienność osobniczą, przez co dostępność biologiczna agomelatyny u mężczyzn jest mniejsza niż u kobiet. Palenie papierosów zmniejsza dostępność biologiczną agomelatyny, a doustne środki antykoncepcyjne ją zwiększają.  

Agomelatyna, w czasie od 1 do 2 godzin osiąga maksymalne stężenie w osoczu, wykazuje ona liniową farmakokinetykę, zatem stężenie leku we krwi zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Po większych dawkach obserwujemy efekt nasycenia pierwszego przejścia.

Posiłek bogatotłuszczowy, może mieć wpływ na szybkość wchłaniania oraz dostępność biologiczną.

Agomelatyna, wykazuje objętość dystrybucji w przybliżeniu na 35 litrów w stanie stacjonarnym. Jej stopień wiązania z białkami osocza wynosi 95% i nie jest zależny od stężenia. Nie ulega także zmianom wraz z wiekiem pacjenta ani zaburzeniami czynności nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, wielkość wolnej frakcji jest podwojona.

Agomelatyna podana doustnie, ulega szybkiemu metabolizmowi głównie przez wątrobowy izoenzym CYP1A2. W jej metabolizmie uczestniczą także w mniejszym stopniu izoenzymy CYP2C9 i CYP2C1. Główne metabolity powstają na drodze hydroksylacji oraz demetylacji, jednak są one nieaktywne. 

Proces wydalania agomelatyny jest szybki, a klirens jest duży, jego wartość to około 1 100 ml/min. Okres półtrwania w osoczu wynosi zwykle od 1 do 2 godzin. Wydalanie agomelatyny w postaci metabolitów, w 80% odbywa się z moczem. Kinetyka agomelatyny nie ulega zmianie, nawet po wielokrotnym jej podaniu.