Afatynib, Afatinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Afatynib jest stosowany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami niedrobnokomórkowym rakiem płuc z mutacjami EGFR (jeżeli wcześniej pacjent nie był poddany leczeniu inhbitorami kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu) oraz w niedrobnokomórkowym raku płuc o histologii płaskonabłonkowej (jeżeli doszło do pogorszenia stanu pacjenta w trakcie lub po zakończeniu stosowania związków platyny).

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od stopnia nasilenia choroby, tolerancji terapii przez pacjenta, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby) itp.
Afatynib przyjmuje się doustnie, na czczo. Należy zachować odstęp 3 h przed i 1 h po spożyciu posiłku zanim przyjmie się lek.
Maksymalna dawka dobowa stosowana u dorosłych to 50 mg.
Lek nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.
Wystąpienie ciężkich działań niepożądanych wymaga przerwy w leczeniu do czasu zmniejszenia nasilenia działań niepożądanych. Wznowienie terapii należy rozpocząć od dawki mniejszej niż stosowana dotychczas.
Pomiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej, pod warunkiem, że do przyjęcia kolejnej dawki pozostało więcej niż 8 h. W przeciwnym razie nie należy przyjmować zapomnianej dawki.
Jeżeli połknięcie całej tabletki sprawie pacjentowi trudności, dopuszcza się sporządzenie zawiesiny przez rozpuszczenie tabletki w 100 ml wody niegazowanej (nie należy rozkruszać tabletki). Zawiesinę można podać także przez zgłębnik żołądkowy.

Przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na afatynib.

Przed rozpoczęciem terapii afatynibem należy potwierdzić status mutacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).
Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia ciężkich biegunek, które wymagają zastosowania leków przeciwbiegunkowych i odpowiedniego nawodnienia organizmu. Odwodnienie pacjenta może powodować zaburzenie czynności nerek, a w skrajnych przypadkach śmierć.
Stosowanie afatynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych. Najczęściej są to łagodne/umiarkowane postacie wysypki trądzikopodobnej lub rumieniowatej, które nie wymagają przerwania leczenia, ani zmiany dawkowania, jeśli zostanie wprowadzone leczenie objawów na odpowiednio wczesnym etapie. W cięższych przypadkach mogą pojawić się pęcherzowe lub złuszczające zmiany skórne wskazujące na konieczność przerwania terapii. Pacjenci powinni unikać ekspozycji zmian skórnych na działanie słońca i stosować preparaty z filtrem przeciwsłonecznym.
Grupą szczególnie narażaną na działania niepożądane afatynibu są kobiety, osoby z zaburzeniami czynności nerek i zmniejszoną masą ciała.
Odnotowano przypadki objawów płucnych po stosowaniu afatynibu (kaszel, duszności, gorączka). Należy przeprowadzić odpowiednie badania w celu wykluczenia śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku potwierdzenia choroby konieczne jest zaprzestanie stosowania leku. Wskazaniem do przerwania terapii są również ciężkie zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z uprzednio zdiagnozowanymi chorobami wątroby należy regularnie wykonywać badania wątroby.
Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki, z zespołem suchego oka i osoby noszące soczewki kontaktowe ze względu na ryzyko nasilenia niepożądanych objawów ocznych (zaczerwienie, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenia itd.).
Należy obserwować pacjentów ze zdiagnozowanymi chorobami serca, ponieważ afatynib może powadzić do zaburzenia czynności lewej komory serca. Ważnym parametrem, który należy monitorować jest frakcja wyrzutowa lewej komory  (LVEF). Znaczny spadek jego wartości wskazuje na konieczność konsultacji z kardiologiem i rozważenia przerwania leczenia.

Przyjęcie leku z posiłkiem (zwłaszcza bogatotłuszczowym) wiąże się ze zmniejszeniem ekspozycji na afatynib, co wpływa na obniżenie skuteczności leczenia.

Afatynib może w niewielkim stopniu oddziaływać na zdolność prowadzenia pojazdów. Głównie działania niepożądane ze strony oczu mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów tj. zapalenie spojówki/rogówki, suchość oczu.

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może zmniejszyć ekspozycję na afatynib, a tym samym skuteczność działania przeciwnowotworowego.

Brak dostępnych danych na temat wpływu afatynibu na przebieg ciąży u kobiet i potencjalnych zagrożeń dla płodu. Nie można wykluczyć szkodliwego działania na płód. Kobiety w wieku rozrodczym leczone afatynibem powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie terapii i przez miesiąc od zaprzestania stosowania leku.

U zwierząt potwierdzono przenikanie afatynibu do mleka. Brak danych na temat przenikania afatynibu do mleka kobiecego. Stosowanie leku w okresie laktacji nie jest zalecane, ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego wpływu leku na karmione dziecko.

Z danych toksykologicznych (nieklinicznych) wynika, że afatynib w dużych dawkach wpływa na układ rozrodczy. Nie można wykluczyć jego negatywnego wpływu na płodność.

Przedawkowanie afatynibu objawia się głównie reakcjami skórnymi, nudnościami, wymiotami, biegunką, zawrotami głowy, bólami głowy i brzucha, osłabieniem, a także wzrostem aktywności amylazy.

Afatynib łączy się z resztami cysteiny w centrum katalitycznym EGFR, HER2 i ErbB4 tworząc addukty, które blokują w sposób nieodwracalny aktywność kinazy tyrozynowej, czyli enzymu biorącego udział w reakcji fosforylacji białka. W efekcie dochodzi do zahamowania przekazywania sygnałów z receptora EGFR, HER2 i HER4, co prowadzi do zatrzymania wzrostu, migracji, namnażania komórek i kieruje komórkę na szlak apoptozy.

Afatynib osiąga stężenie maksymalne w ciągu 2-5 h od podania doustnego. Wartość stężenia maksymalnego ulega zmniejszeniu o około 50%, gdy lek jest przyjmowany razem z posiłkiem wysokotłuszczowym.

Afatynib ulega szerokiej dystrybucji tkankowej. Lek wiąże się w 95% z białkami osocza.

Metabolizm afatynibu przy udziale białek enzymatycznych ma niewielkie znaczenie. Główne metabolity to kowalencyjne połączenia afatynibu z białkami.

Okres półtrwania afatynibu wynosi 37 h i może ulegać wydłużeniu do 344 h u pacjentów leczonych dłużej niż 6 miesięcy. Wydalanie leku odbywa się głównie z kałem (85,4% dawki), w drugiej kolejności z moczem (4,3% dawki). Postać niezmieniona leku stanowi około 88% dawki wykrytej łącznie w kale i w moczu.