Brentuksymabu wedotin, Brentuximab vedotin - Zastosowanie, działanie, opis

Brentuksymabu wedotin jest stosowany w leczeniu chłoniaka ziarniczego CD30+ oraz chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek. Substancja czynna jest wskazana zarówno u chorych, u których może dojść do nawrotu schorzenia jak i u pacjentów, u których dotychczas zastosowane leczenie nie przyniosło skutku.

Brentuksymabu wedotin stosuje się we wlewie dożylnym, który zazwyczaj trwa 30 minut.

Dawka stosowana w leczeniu zależna od jednostki chorobowej, odpowiedzi klinicznej pacjenta (modyfikacja dawki w razie wystąpienia neutropenii), masy ciała, chorób towarzyszących (zaburzenia czynności nerek i wątroby).

Dawki zwykle stosowane (dobowe) u osób dorosłych: 1,8 mg/kg.

Dawki zwykle stosowane (dobowe) u osób dorosłych z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby: 1,2 mg/kg.

Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na brentuksymabu wedotin.

W czasie terapii substancją czynną pacjent powinien być wnikliwie obserwowany przez lekarza prowadzącego pod kątem wystąpienia objawów neurologicznych, psychicznych i zaburzenia funkcji poznawczych. Stwierdzono bowiem, że w tej grupie chorych może dojść do reaktywacji wirusa Johna Cunninghama, co powoduje postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię.

Stosowanie brentuksymabu wedotin związane jest z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki i w konsekwencji śmierci pacjenta. Jeśli u pacjenta dojdzie do rozwoju takiego stanu, wówczas należy przerwać leczenie substancją czynną.

Stosowanie brentuksymabu wedotin związane jest z ryzykiem toksycznego działania substancji czynnej na płuca. Jeśli u pacjenta dojdzie do rozwoju na przykład zapalenia płuc czy ostrej niewydolności oddechowej, wówczas należy przerwać terapię.

Stosowanie brentuksymabu wedotin związane jest z ryzykiem wystąpienia u chorego ciężkich zakażeń oraz zakażeń oportunistycznych. Zaleca się obserwację pacjenta pod tym kątem.

Jeśli u chorego dojdzie do wstrząsu anafilaktycznego, należy przerwać terapię substancją czynną i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Leczenie brentuksymabem wedotin może prowadzić u pacjenta do zespołu rozpadu guza, a także rozwoju neuropatii obwodowej (czuciowej i ruchowej) i powikłań żołądkowo–jelitowych. Zaleca się obserwacje pacjenta pod kątem wystąpienia powyższych objawów.

Zaleca się okresowe badania morfologii krwi, ponieważ u pacjentów leczonych substancją czynną obserwowano: niedokrwistość, trombocytopenię, neutropenię, a także gorączkę neutropeniczną.

Zaleca się okresowe badanie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej, ponieważ u pacjentów, którym podawano brentuksymabu wedotin, często stwierdzano przypadki hepatotoksyczności.

Jeśli u pacjenta w czasie terapii wystąpi hiperglikemia, należy wdrożyć odpowiednie leczenie, obniżające poziom cukru.

Podawanie substancji należy przerwać, jeśli u chorego dojdzie do rozwoju zespołu Stevens–Johnsona i toksycznej rozpływnej martwicy naskórka.

Brak badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnej w grupach wiekowych poniżej 18 roku życia oraz powyżej 65 roku życia.

Substancji czynnej nie należy łączyć z bleomycyną. Może dojść do wystąpienia toksyczności płucnej.

Grejpfrut hamuje metabolizm CYP3A4, co może zwiększyć stężenie aurystatny E jednometylowanej (przeciwnowotworowego składnika brentuksymabu wedotin w surowicy). Zaleca się zachowanie ostrożności.

Dziurawiec zwyczajny indukuje metabolizm CYP3A4, co może zmniejszać stężenie aurystatny E jednometylowanej (przeciwnowotworowego składnika brentuksymabu wedotin w surowicy). Zaleca się zachowanie ostrożności.

Brentuksymabu wedotin może powodować nieznaczne objawy wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się jedynie zachowanie ostrożności w czasie wykonywania wyżej wymienionych czynności.

Brak danych klinicznych opisujących wpływ substancji czynnej na ciążę. Dane związane z badaniami na zwierzętach wykazały jej szkodliwe działanie. Nie zaleca się stosowania brentuksymabu wedotin w tym okresie, chyba że lekarz prowadzący zaleci inaczej, po wcześniejszym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka.

Nie wiadomo czy brentuksymabu wedotin oraz jego metabolity są obecne w mleku kobiecym. Nie zaleca się jego stosowania w okresie laktacji.

Badania niekliniczne wykazały, że substancja czynna wykazuje toksyczne działanie na jądra. W związku z powyższym mężczyźni powinni powstrzymać się w czasie leczenia oraz około 6 miesięcy po jego zakończeniu od reprodukcji.

Podanie we wlewie dożylnym: wstrząs septyczny, zakażenia ogólne, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem opryszczki, półpasiec, zapalenie płuc, cytomegalia lub jej nawroty, zakażenia drożdżakowe jamy ustnej, ból pleców, zmęczenie, dreszcze, zmniejszenie masy ciała, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, zespół rozpadu guza, hiperglikemia, reakcje anafilaktyczne, obwodowa neuropatia czuciowa i ruchowa, zaparcia, ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, duszność, kaszel, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, ostre zapalenie trzustki, zawroty głowy, polineuropatia demielinizacyjna, wysypka, świąd, łysienie, ból stawów, ból mięśni, gorączka, zespół Stevens–Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka, reakcje związane z podaniem wlewu.

W zależności od przyjętej dawki substancji czynnej może dojść do nasilenia działań niepożądanych, a przede wszystkim rozwoju neutropenii.

Brentuksymabu wedotin jest połączeniem przeciwciała i leku. Przeciwciało transportuje lek przeciwnowotworowy (aurystatnę E jednometylowaną), powodując wybiórczą apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Wiązanie substancji czynnej do CD30 na powierzchni komórek zapoczątkowuje internalizację kompleksu, który następnie przenika do przestrzeni lizosomalnej. W obrębie komórki, poprzez rozkład proteolityczny, uwalniany jest cytotoksyczny lek, którego mechanizm działania polega na rozerwaniu sieci mikrotubuli w obrębie komórki. Proces ten indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i powoduje śmierć komórek nowotworowych z ekspresją CD30.

Stężenie maksymalne substancji czynnej osiągane jest pod koniec wlewu.

Wiązanie składnika brentuksymabu wedotin czyli aurystatny E jednometylowanej z białkami osocza wynosi około od 68% do 82%. Na podstawie badań farmakokinetycznych obliczono, że objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym to wartość od 6 do 10 l.

Dane związane z badaniami na zwierzętach i ludziach wskazują, że tylko niewielka część aurystatny E jednometylowanej uwalnianej z brentuksymabu wedotin jest metabolizowana. Dane in vitro pokazują, że metabolizm aurystatny E jednometylowanej zachodzi głównie na drodze utleniania przez CYP3A4/5. Badania in vitro z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że  aurystatna E jednometylowana hamuje CYP3A4/5, ale nie inne jego izoformy. Ponadto substancja nie indukowała żadnych głównych enzymów CYP450 w pierwotnych hodowlach ludzkich hepatocytów.

Wydalanie substancji czynnej odbywa się głównie z kałem (około 72% dawki), w drugiej kolejności z moczem (około 28% dawki).