Trabektedyna, Trabectedinum - Zastosowanie, działanie, opis

Trabektedyna jest alkaloidem uzyskiwanym pierwotnie z osłonicy Ecteinascidia turbinata. Substancja czynna jest stosowana w terapii pacjentów dorosłych z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich (po niepowodzeniu leczenia antracyklinami i ifosfamidem). Trabektedynę stosuje się również u chorych niekwalifikujących się do leczenia tymi lekami. Informacje odnośnie skuteczności są w główniej mierze oparte na wynikach badań pozyskanych od pacjentów z tłuszczakomięsakami i mięsakami gładkokomórkowymi. Wskazaniem do stosowania substancji w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest również wznowa raka jajnika wrażliwego na związki platyny.

Trabektedynę stosuje się dożylnie.

Dawka stosowana w leczeniu zależna od jednostki chorobowej (mięsak tkanek miękkich, rak jajnika), masy ciała, stanu pacjenta, chorób towarzyszących (zaburzenia wątroby).

Dawki zwykle stosowane (dobowe) u osób dorosłych (dawka początkowa): 1,1 mg/m² powierzchni ciała – 1,5 mg/m² powierzchni ciała.

Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na trabektedynę, współistniejące poważne lub niekontrolowane zakażenia, oraz jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej febrze.

Trabektedynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy nie mogą być leczeni substancją czynną.

Trabektedynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie wolno stosować substancji czynnej w monoterapii i terapii skojarzonej u pacjentów z klirensem kreatyniny odpowiednio poniżej 30 ml/min i poniżej 60 ml/min.

W związku z tym, że stosowanie trabektedyny może powodować neutropenię i trombocytopenię, zaleca się badanie morfologii krwi przed leczeniem, raz w tygodniu podczas dwóch pierwszych cykli, a następnie jednorazowo pomiędzy kolejnymi cyklami terapii.

Zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwwymiotnej, u wszystkich pacjentów przyjmujących trabektedynę.

Jeśli u pacjenta stwierdza się liczbę neutrofili mniejszą niż 1500 komórek/mm³ i liczbą płytek krwi mniejszą niż 100 000 komórek/mm³ to nie należy rozpoczynać leczenia substancją. 

W czasie terapii trabektedyną, pacjentów należy obserwować, w celu wykrycia zaburzeń czynności mięśnia sercowego.

Jeśli wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek (CLS), lekarz prowadzący powinien ocenić stężenie albuminy w surowicy. Jeśli zostanie potwierdzone CLS, należy przerwać leczenie substancją czynną.

Stosowanie trabektedyny w skojarzeniu z fenytoiną, może zmniejszyć wchłanianie fenytoiny, prowadząc do zaostrzenia napadów drgawkowych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów

Równoczesne przyjmowanie inhibitorów P-gp (na przykład cyklosporyny) może zmienić dystrybucję i (lub) eliminację trabektedyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny

Równoczesne przyjmowanie inhibitorów P-gp (na przykład werapamilu) może zmienić dystrybucję i (lub) eliminację trabektedyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Werapamil (Verapamil)	leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy

Należy unikać jednoczesnego stosowania trabektedyny i silnych leków indukujących CYP3A4 (na przykład ryfampicyny), ponieważ może dojść do zmniejszenia stężenia substancji czynnej w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin))	antybiotyki - INNE

Należy unikać jednoczesnego stosowania trabektedyny i silnych leków indukujących CYP3A4 (na przykład fenobarbitalu), ponieważ może dojść do zmniejszenia stężenia substancji czynnej w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania trabektedyny w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (na przykład ketokonazolem), ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ketokonazol (Ketoconazole)	przeciwgrzybicze pochodne imidazolu

Należy unikać jednoczesnego stosowania trabektedyny w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (na przykład flukonazolem), ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Flukonazol (Fluconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu

Należy unikać jednoczesnego stosowania trabektedyny w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (na przykład klarytromycyną), ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Klarytromycyna (Clarithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy

Należy unikać jednoczesnego stosowania trabektedyny w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (na przykład aprepitant), ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Aprepitant (Aprepitant)	antagoniści receptorów neurokiniowych 1 - NK1

Jednoczesne stosowanie substancji czynnych zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia nasilenie objawów niepożądanego działania trabektedyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Atazanawir (Atazanavir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy

Jednoczesne stosowanie substancji czynnych zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia nasilenie objawów niepożądanego działania trabektedyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Boceprewir (Boceprevir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy

Jednoczesne stosowanie substancji czynnych zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia nasilenie objawów niepożądanego działania trabektedyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fosamprenawir (Fosamprenavir)	inhibitory proteazy HIV

Jednoczesne stosowanie substancji czynnych zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia nasilenie objawów niepożądanego działania trabektedyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Indynawir (Indinavir)	inhibitory proteazy HIV

Jednoczesne stosowanie substancji czynnych zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia nasilenie objawów niepożądanego działania trabektedyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kobicystat (Cobicistat)	inhibitory proteazy HIV

Jednoczesne stosowanie substancji czynnych zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia nasilenie objawów niepożądanego działania trabektedyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Lopinawir (Lopinavir)	inhibitory proteazy HIV

Jednoczesne stosowanie substancji czynnych zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia nasilenie objawów niepożądanego działania trabektedyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Worykonazol (Voriconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu

Stosowanie obu substancji jednocześnie zwiększa ryzyko wystąpienia dolegliwości spowodowanych uszkodzeniem nerwów obwodowych i mięśni.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Simwastatyna (Simvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA

Nie należy łączyć trabektedyny i alkoholu, w związku z działaniem toksycznym substancji czynnej na wątrobę.

Nie przeprowadzono stosownych badań, dotyczących wpływu trabektedyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże substancja czynna może powodować objawy takie jak zmęczenie i astenia. Wówczas zaleca się zachowanie ostrożności.

Należy unikać jednoczesnego stosowania trabektedyny i silnych leków indukujących CYP3A4 (na przykład preparatów ziołowych z dziurawca zwyczajnego), ponieważ może dojść do zmniejszenia stężenia substancji czynnej w osoczu.

Brak danych dotyczących stosowania substancji czynnej u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie znanego mechanizmu działania trabektedyny wiadomo, że związek może powodować poważne wady wrodzone. Ponadto trabektedyna podawana ciężarnym szczurom przenikała przez łożysko. Stosowanie trabektedyny w ciąży jest przeciwwskazane.

Nie wiadomo czy substancja czynna jest obecna w mleku kobiecym. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach. Nie zaleca się stosowania trabektedyny w okresie laktacji i 3 miesiące po zakończeniu terapii.

Trabektedyna może powodować działania genotoksyczne. Istnieje możliwość nieodwracalnej bezpłodności spowodowanej stosowaniem substancji czynnej. Jeśli pacjenci po skończonym leczeniu rozważają posiadanie dzieci – zaleca się aby skorzystali z konsultacji genetycznej. 

Podanie dożylne: zakażenie neutropeniczne, posocznica, wstrząs septyczny, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia, gorączka neutropeniczna, nadwrażliwość, zmniejszone łaknienie, odwodnienie, hipokaliemia, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku, obwodowa neuropatia czuciowa, omdlenia, kołatanie serca, zaburzenie czynności lewej komory serca, niedociśnienie, nagłe zaczerwienie twarzy, zespół przesiąkania włośniczek, duszność, kaszel, zator płucny, obrzęk płuc, ból brzucha. mdłości, wymioty, zaparcia, biegunka, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, niewydolność wątroby, erytrodyzestezja dłoniowo–podeszwowa, wysypka, łysienie, nadmierna pigmentacja skóry, ból stawów, bóle pleców, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, ból mięśni, rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza), zmęczenie, gorączka, obrzęk, zapalenie błony śluzowej, wynaczynienie, martwica tkanek miękkich, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, reakcje w miejscu podania.

Dane na temat skutków przedawkowania trabektedyny są ograniczone. Przewiduje się, że objawy toksyczności będą w główniej mierze dotyczyły wątroby i układu pokarmowego oraz szpiku kostnego (supresja). 

Mechanizm działania polega na tym, że trabektedyna wiąże się z małym rowkiem kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA), zginając helisę do dużego rowka. Takie wiązanie z DNA uwalnia kaskadę zdarzeń polegających na modulacji czynników transkrypcyjnych i interakcji z białkami odpowiedzialnymi za naprawę DNA. W konsekwencji powoduje to zaburzenia cyklu komórkowego. 

Trabektedynę podaje się dożylnie w postaci wlewu.

Trabektedyna wiążę się od 94% do 98% z białkami osocza. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u ludzi jest większa niż 5 000 l.

Trabektedyna podlega utlenianiu – odpowiada za to izoenzymem cytochromu P45 (Cytochrom 3A4). Inne enzymy P450 mogą przyczyniać się do metabolizmu substancji czynnej. Trabektedyna nie hamuje i nie indukuje głównych enzymów cytochromu P450.

Trabektedyna jest wydalana głównie z kałem, a w mniejszym stopniu z moczem.