Toremifen, Toremifenum - Zastosowanie, działanie, opis

Toremifen stosuje się w leczeniu hormonozależnego raka piersi z przerzutami u kobiet po menopauzie.

Toremifen zawsze zleca lekarz specjalista, który dobiera dawkę do wagi oraz postępu choroby pacjentki oraz innych czynników mających wpływ na jego dawkowanie. Zwykle stosuje się go doustnie w dawce 60 mg na dobę.

Przeciwskazaniem do jego stosowania jest nadwrażliwość na toremifen oraz ciężka niewydolność wątroby i rozrost endometrium.

Przed wdrożeniem toremifenu do leczenia należy wykonać badanie ginekologiczne w celu wykluczenia raka endometrium. Badania kontrolne należy powtarzać co najmniej raz w roku. Pacjentki z nadciśnieniem tętniczym krwi lub cukrzycą, z dużym współczynnikiem BMI (>30), z niewyrównaną niewydolnością serca lub ciężką postacią dławicy piersiowej, a także stosujące w przeszłości hormonalną terapię zastępczą powinny być pod szczególną kontrolą. U pacjentek z ciężką chorobą zakrzepowo-zatorową nie powinno się stosować toremifenu. U pacjentek z przerzutami do kości na początku leczenia toremifenem może wystąpić hiperkalcemia.

Łączne stosowanie z induktorami CYP3A wiąże się z obniżeniem  stężenia toremifenu w osoczu na skutek przyśpieszonego metabolizmu. W takiej sytuacji należy rozważyć zwiększenie jego dawki. Może to mieć miejsce w przypadku równoległej terapii  karbamazepiną, fenobarbitalem czy fenytoiną , przetworami dziurawca (Hypericum perforatum) oraz ryfampicyną. Należy ostrożnie stosować z warfaryną ponieważ może znacznie wydłużyć się czas protrombinowy.

Toremifen jest metabolizowany przez enzymy CYP3A. Inhibitory tych izoenzymów mogą zwiększyć jego stężenie w osoczu, a to może spowodować wykluczenie jednoczesnego ich stosowania. Nie należy łączyć go z silnymi inhibitorami takimi jak leki przeciwgrzybicze na przykład ketokonazol i inne pochodne, erytromycyną czy troleandomycyną.

Przyjmowanie toremifenu z pożywieniem może opóźnić wystąpienie stężenia maksymalnego we krwi, lecz nie ma to znaczenia klinicznego.

Toremifen nie wpływa na prowadzenie pojazdów i obsługę urządzeń mechanicznych.

Równoległe stosowanie z preparatami dziurawca (Hypricum perforatum) może spowodować spadek stężenia toremifenu.

Toreminfen jest zarejestrowany do stosowania u kobiet po menopauzie i nie powinien być podawany w czasie ciąży. Brak badań nad jego wpływem na ciążę. Potencjalne ryzyko nie jest znane.

Toremifen nie powinien być stosowany przez kobiety karmiące piersią. Badania na szczurach wykazały spadek masy ciała potomstwa karmionego mlekiem samic narażonych na substancję.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ toremifenu na płodność. Oddziaływanie na płodność u ludzi nie jest znane.

Zaobserwowano pojawienie się hiperkalcemii u kilku pacjentek leczonych na nowotwór z przerzutami do kości.

Badania na ochotnikach pokazały, iż dawka 680 mg powodowała ból i zawroty głowy oraz zaburzenia równowagi. Nie ma odtrutki na toremifen.

Toremifen u ludzi wykazuje aktywność antyestrogenową. Konkuruje z estradiolem i wiąże się z receptorami estrogenowymi, hamując indukowaną estrogenem syntezę DNA i podziały komórek raka piersi. Przeciwnowotworowe działanie toremifenu może również polegać na wywoływaniu zmian w ekspresji onkogenowej, wydzielania czynnika wzrostu, indukcji apoptozy czy wpływaniu na kinetykę cyklu komórkowego.

Toremifen jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne we krwi występuje po około 3 godzinach. Przyjmowanie wraz z pokarmem może wydłużyć wchłanianie, ale bez wpływu na efekt terapeutyczny. 

Okres półtrwania toremifenu w fazie dystrybucji wynosi około 4 godziny. Substancja niemal całkowicie (99,5%) wiąże się z białkami krwi. W zakresie dawek 11-680 mg stwierdzono liniową zależność stężenia we krwi od dawki.

Toremifen szybko ulega metabolizmowi a głównym jego produktem jest N-demetylotoremifen, który tak jak substancja macierzysta wykazuje aktywność antyestrogenową, choć działa słabiej przeciwnowotworowo. W stanie stacjonarnym jego stężenie w surowicy osiąga dwukrotność stężenia toremifenu. Metabolit wiąże się z białkami krwi jeszcze silniej niż substancja wyjściowa (99,9%). Inne metabolity jak deaminohydroksytoremifen, 4-hydroksytoremifen i N,N-dwudemetylotoremifen występują w stężeniach, które nie mają większego znaczenia biologicznego. 

Eliminacja toremifenu następuje powoli. Większość wydalana jest z kałem postacie metabolitów. Z moczem usuwana jest około 1/10 dawki.