Topotekan, Topotecanum - Zastosowanie, działanie, opis

Topotekan znalazł zastosowanie zarówno w monoterapii jak i terapii skojarzonej.

Topotekan stosowany jest w leczeniu osób, u których występuje rak jajnika wraz z przerzutami, gdzie chemioterapia pierwszego, a także kolejnego rzutu nie przyniosła określonego rezultatu. Topotekan stosowany jest również w terapii osób, u których zdiagnozowano nawrotowego raka drobnokomórkowego płuc, gdzie kolejne leczenie za pomocą chemioterapii rzutu pierwszego okazało się niewystarczające.

Terapia skojarzona za pomocą topotekanu oraz cisplatyny wskazana jest do leczenia osób, u których zdiagnozowano raka szyjki macicy, gdzie choroba nawróciła po zastosowaneiu radioterapii. Ponadto terapia skojarzona używana jest do leczenie osób w IVB stadium zaawansowania raka szyjki macicy.

Zastosowanie cisplatyny w terapii skojarzonej jest uzasadnione, u osób, u których nastąpił długotrwały okres nie przyjmowania tej substancji.

Zwykle stosowana dawka dobowa topotekanu jest zależna od postępu choroby, jednostki chorobowej oraz postaci przyjmowanego preparatu. Czas trwania terapii, schemat leczenia oraz zastosowanie odpowiednich preparatów skojarzonych jest zależne od odpowiedzi klinicznej na zastosowane leczenie. Na podstawie przebiegu choroby oraz odpowiedzi na terapię lekarz prowadzący dostosowuwuje odpowiednie leczenie oraz dawkę substancji czynnej. W przypadku topotekanu istotne jest aby leczenie prowadzone było przez lekarza mającego doświadczenie w chemioterapii cytotoksycznej.

Topotekan podawany jest w wlewach dożylnych oraz w postaci kapsułek twardych przyjmowanych doustnie.

Dawka dobowa topotekanu jest zależna od powierzchni ciała, tj. masy ciała oraz wzrostu, zarówno dla preparatu w wlewie dożylnym jak i w postaci kapsułek. Dawka dobowa topotekanu w wlewie dożylnym to 1,5 miligrama na m² podawany w czasie 30 minut. Dawka dobowa topotekanu w postaci doustnej to 2,3 miligrama na m². Kapsułki należy przyjmować w całości.

Przeciwwskazaniami do stosowania topotekanu są nadwrażliwość na zastosowaną substancję czynną, karmienie piersią oraz wystąpienie ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego, który wystąpił przed rozpoczęciem leczenia.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania topotekanu, który może wywoływać hematologiczne objawy toksyczności, które zależna są od zastosowanej dawki. Podczas terapii należy zatem monitorować regularnie morfologię krwi, a szczególności płytki krwi.

Stosowanie topotekanu może doprowadzić do ciężkiej mielosupresji, czyli do zmniejszenia ilości komórek szpiku kostnego.

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku wystąpienia takich objawów jak gorączka, neutropenia oraz specyficzny ból brzucha, które mogą świadczyć o zapaleniu okrężnicy w czasie wystąpienia neutropenii.

Podczas stosowania substancji czynnej w terapii skojarzonej lub monoterapii należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia małopłytkowości. Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko krwawień związanych z obecnością jakiegoś guza.

Nie zalecane jest stosowanie substancji czynnej u pacjentów, u których z jakiegoś powodu klirens kreatyniny jest obniżony. Spowodowane jest to częściową eliminacją substancji macierzystej przez nerki. Stosowanie topotekanu przez osoby z chorobami nerek jest niezalecane, jednak lekarz prowadzący może zalecić stosowanie tego preparatu po dokładnym wywiadzie oraz badaniu pacjenta.

Należy zachować szczególna ostrożność w przypadku wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc. Czynniki ryzyka do rozwoju tej choroby to: występowanie w przeszłości śródmiąższowej choroby płuc, raka płuc, włóknienia płuc, a także zażywanie substancji pneumotoksycznych, czynników odpowiedzialnych za wzrost kolonii oraz ekspozycja na promieniowanie jonizujące głównie w obrębie klatki piersiowej. Objawy wskazujące na to schorzenie to m.in. wystąpienie kaszlu, niedotlenienia, duszności oraz gorączki.

Pacjenci, którzy zakwalifikowani są jako osoby ze złym stanem ogólnym gorzej reagują na zastosowana terapię. Często pojawiają się u nich takie działania niepożądane jak infekcja, posocznica czy też gorączka.  Podczas leczenia należy oceniać stan zdrowa ogólnego pacjenta i obserwować czy się nie pogarsza.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują zaburzenia w funkcjonowaniu wątroby. Stosowanie preparatów z topotekanem nie jest zalecane.

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania topotekanu doustnie. Pacjenci zgłaszali występowanie biegunki podczas trwania leczenia, które wymagały w niektórych przypadkach hospitalizacji. Przed rozpoczęciem terapii lekarz prowadzący powinien poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia biegunki oraz o szybkim podjęciu działań w momencie jej wystąpienia. Biegunka występująca podczas leczenia przeciwnowotworowego może stwarzać ryzyko zagrożenia życia.

Lekarz prowadzący powinien rozważyć leczenie za pomocą preparatu w wlewie dożylnym w przypadkach zaburzeń połykania, niekontrolowanych biegunkach oraz wymiotach, w stanach klinicznych, a także podczas stosowania innych medykamentów, które mogą zaburzać motorykę układu pokarmowego oraz wchłaniania leków.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania topotekanu wraz z guselkumabem ponieważ jednoczesne stosowanie obu preparatów może zmniejszać prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego, co objawia się zmniejszeniem odpowiedzi organizmu na infekcje bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze. Powoduje to zwiększenie ryzyka powstawania stanów zapalnych oraz zakażeń, które mogą zagrażać nawet życiu.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas równoczesnego stosowanie preparatów z hydroksymocznikiem oraz topotekanem, ponieważ może to powodować zwiększenie ryzyka obniżenia ilości płytek krwi, krwinek czerwonych oraz białych. Może to doprowadzić do zmniejszenia krzepliwości krwi, anemii, a także zwiększenia podatności na różne infekcje. Niepokojące objawy to obecność krwi w plwocinie, moczu oraz kale, a także krwawienia, w szczególności z nosa.

Należy uważać na równoczesne stosowanie topotekanu w postaci doustnej wraz z inhibitorami P-glikoproteiny oraz BCRP tj. białka odporności raka piersi może powodować zwiększenie ekspozycji na substancję czynną topotekan.

Jednoczesne stosowanie obu substancji czynnych może zmniejszać prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego, co objawia się zmniejszeniem odpowiedzi organizmu na infekcje bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze. Powoduje to zwiększenie ryzyka powstawania stanów zapalnych oraz zakażeń, które mogą zagrażać nawet życiu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Abatacept (Abatacept)	przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Adalimumab (Adalimumab)	przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Alemtuzumab (Alemtuzumab)	przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Azatiopryna (Azathioprine)	inne leki immunosupresyjne
Beksaroten (Bexarotene)	inne leki przeciwnowotworowe
Belimumab (Belimumab)	selektywne leki immunosupresyjne
Certolizumab pegol (Certolizumab pegol)	inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa
Deferypron (Deferiprone)	antidota - odtrutki i środki chelatujące
Fingolimod (Fingolimod)	inne leki immunosupresyjne
Golimumab (Golimumab)	przeciwciała monoklonalne - przeciwreumatyczne
Infliksymab (Infliximab)	inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa
Klozapina (Clozapine)	neuroleptyki atypowe
Natalizumab (Natalizumab)	przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Roflumilast (Roflumilast)	inhibitory fosfodieasterazy IV - PDE4
Teryflunomid (Teriflunomide)	selektywne leki immunosupresyjne
Enkorafenib (Encorafenib)	inhibitory kinazy białkowej
Tofacytynib (Tofacitinib)	selektywne leki immunosupresyjne
Baricytynib (Baricitinib)	selektywne leki immunosupresyjne

Jednoczesne stosowanie obu substancji czynnych może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych ze strony substancji czynnej topotekan.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Abirateron (Abiraterone)	inne leki przeciwnowotworowe
Cerytynib (Ceritinib)	inhibitory kinazy białkowej
Cisplatyna (Cisplatin)	inne leki przeciwnowotworowe
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny
Darunawir (Darunavir)	inhibitory proteazy HIV
Eliglustat (Eliglustat)	VARIA / INNE
Eltrombopag (Eltrombopag)	leki zwiększające krzepliwość krwi - INNE
Lapatynib (Lapatinib)	inne leki przeciwnowotworowe
Ledipaswir (Ledipasvir)	substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV
Leflunomid (Leflunomide)	selektywne leki immunosupresyjne
Lomitapid (Lomitapide)	inne substancje zmniejszające stężenie cholesterolu i trójglicerydów we krwi o zróżnicowanym mechanizmie działania
Ozymertynib (Osimertinib)	inne leki przeciwnowotworowe
Palbocyklib (Palbociclib)	inhibitory kinazy białkowej
Ponatynib (Ponatinib)	inhibitory kinazy białkowej
Rytonawir (Ritonavir)	inhibitory proteazy HIV
Safinamid (Safinamide)	IMAO - inhibitory monoaminooksydazy
Sakwinawir (Saquinavir)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy
Sonidegib (Sonidegib)	inne leki przeciwnowotworowe
Sorafenib (Sorafenib)	inhibitory kinazy białkowej
Tedizolid (Tedizolid)	antybiotyki - INNE
Trabektedyna (Trabectedin)	inne cytostatyki pochodzenia naturalnego
Brygatynib (Brigatinib)	inhibitory kinazy białkowej
Rybocyklib (Ribociclib)	inhibitory kinazy białkowej

Jednoczesne stosowanie obu substancji czynnych może zwiększać ryzyko wystąpienia zatorów, a także zakrzepów powstających w naczyniach krwionośnych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Talidomid (Thalidomide)	inne leki immunosupresyjne

Jednoczesne stosowanie obu substancji czynnych może powodować obniżenie ilości krwinek czerwonych, białych oraz płytek krwi. W konsekwencji może to zwiększać ryzyko wystąpienia takich schorzeń jak anemia, a także groźne krwawienia oraz infekcje.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bewacyzumab (Bevacizumab)	przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne
Bleomycyna (Bleomycin)	antybiotyki cytostatyczne
Busulfan (Busulfan)	cytostatyki alkilujące
Chlorambucyl (Chlorambucil) (Chlorambucil)	cytostatyki alkilujące
Cytarabina (Cytarabine)	antymetabolity pirymidyny
Dakarbazyna (Dacarbazine)	cytostatyki alkilujące
Docetaksel (Docetaxel)	inne cytostatyki pochodzenia naturalnego
Epirubicyna (Epirubicin)	antybiotyki cytostatyczne
Etopozyd (Etoposide)	inne cytostatyki pochodzenia naturalnego
Gemcytabina (Gemcitabine)	antymetabolity pirymidyny
Idarubicyna (Idarubicin)	antybiotyki cytostatyczne
Ifosfamid (Ifosfamide)	cytostatyki alkilujące
Mitomycyna (Mitomycin)	antybiotyki cytostatyczne
Nilotynib (Nilotinib)	inhibitory kinazy białkowej
Oksaliplatyna (Oxaliplatin)	cytostatyki alkilujące
Panobinostat (Panobinostat)	inne leki przeciwnowotworowe
Ramipryl (Ramipril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Winblastyna (Vinblastine)	alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi
Winkrystyna (Vincristine)	alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi
Zydowudyna (Azydotymidyna, AZT) (Zidovudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Jednoczesne stosowanie obu substancji czynnych może zwiększać ryzyko wystąpienia zakażeń wirusem opryszczki, który może atakować różne narządy.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Talimogen laherparepwek (Talimogene laherparepvec)	inne leki przeciwnowotworowe

Jednoczesne stosowanie obu substancji czynnych może zmniejszać działanie substancji czynnej topotekan, a co za tym idzie zmniejszać skuteczność stosowanej terapii.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów
Prymidon (Primidone)	barbiturany i pochodne

Jednoczesne stosowanie obu substancji czynnych może zmniejszać ilość krwinek białych, czerwonych oraz płytek krwi. Ponadto mogą pojawić się takie objawy jak zaburzenia w funkcjonowaniu nerek, które objawia się obrzękami, występowaniem świądu skóry, nieprawidłową pracą serca, a także zmianą w ilości oraz zabarwieniu moczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Gancyklowir (Ganciclovir)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy

Jednoczesne stosowanie obu substancji czynnych może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, do których należą w szczególności bóle brzucha, wymioty, nudności oraz biegunki. Ponadto zwiększa się ryzyko zmniejszenia ilości krwinek czerwonych, białych, a także płytek krwi, co zwiększa ryzyko powstania anemii, poważnych infekcji oraz krwawień.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bendamustyna (Bendamustine)	cytostatyki alkilujące

Jednoczesne stosowanie obu substancji czynnych może zwiększać ryzyko zaburzeń w funkcjonowaniu nerek. Niepokojące objawy to świąd skóry, zaburzenia w rytmie serca, wzrost ciśnienia krwi, nudności, zmiana w ilości oraz zabarwienie moczu, a także występowanie obrzęków.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Metotreksat (Methotrexate)	antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego)

Jednoczesne stosowanie obu substancji czynnych może nasilić działanie dalteparyny, w szczególności niebezpieczne jest zwiększenie działania przeciwzakrzepowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Dalteparyna (Dalteparin)	leki przeciwzakrzepowe - heparyna, heparynoidy i pochodne

Jednoczesne stosowanie obu substancji czynnych może powodować zwiększenie ryzyka obniżenia ilości płytek krwi, krwinek czerwonych oraz białych. Ponadto obserwowane są zaburzenia w pracy nerek oraz serca, co objawia się obrzękami, a także zabarwieniem oraz zmianą w ilości moczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Walgancyklowir (Valganciclovir)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy

Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz podczas obsługi maszyn w przypadku pojawienia się takich objawów jak utrzymujące się zmęczenie oraz osłabienie. W takich przypadkach należy rozważyć czy zasadne jest wykonywanie tych czynności.

Stosowanie równocześnie topotekanu z wyciągiem z dziurawca może powodować osłabienie działania topotekanu, a co za tym idzie zmniejszyć skuteczność tego medykamentu.

Jednoczesne stosowanie preparatów z witaminą E oraz substancji czynnej topotekan może osłabiać działanie substancji macierzystej, co może powodować zmniejszenie skuteczności terapii.

Podczas ciąży nie powinno stosować się preparatu z topotekanem. Jeżeli w trakcie leczenie kobieta zaszła w ciąże, należy poinformować ją o prawdopodobnym zagrożeniu, jaki może wynikać z stosowanej terapii. Badania potwierdzają, że substancja czynna może wykazywać działanie letalne zarówno na płód jak i na zarodek, a także może dojść do wad rozwojowych płodu. Kobietom które poddawane są terapii topotekanem, zaleca się aby stosowały skuteczne metody antykoncepcyjne.

Nie należy stosować substancji czynnej topotekan podczas karmienia piersią. Jeżeli rozpoczęto leczenie za pomocą topotekanu należy przerwać karmienie piersią.

Badania na zwierzętach nie potwierdziły wpływu toksycznego substancji czynnej na płodność, jednak topotekan ma działanie genotoksyczne, co nie wyklucza działania negatywnego na płodność zarówno u kobiet jak i mężczyzn.

Topotekan stosowany w postaci jako roztwór do infuzji może generować działania niepożądane. Do bardzo często działań niepożądanych należą zakażenia, jadłowstręt, łysienie, zmęczenie, osłabienie, gorączka, zaparcia, bóle brzucha, nudności, wymioty oraz zapalenie błony śluzowej. Efekty uboczne o takiej samej częstotliwości to także zaburzenia ze strony układu chłonnego oraz krwi, do których w szczególności należą występowanie leukopenii, niedokrwistości, małopłytkowości, neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. Do objawów określanych jako występowanie częste należą posocznica, reakcja nadwrażliwości, wysypka, pancytopenia, świąd, złe samopoczucie pacjenta, a także hiperbilirubinemia. W trakcie stosowania substancji czynnej topotekan może rzadko dojść do takich działań niepożądanych jak śródmiąższowa choroba płuc, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy oraz reakcja anafilaktyczna. Do objawów bardzo rzadkich należy wynaczynienie. Działania niepożądane o częstości nieznanej, ale zgłaszanej przez pacjentów to zapalanie błony śluzowej, perforacja przewodu pokarmowego oraz ciężkie krwawienia.

Obserwowano przypadki przedawkowania topotekanu preparatami przyjmowanymi doustnie tj. kapsułki oraz preparatem w formie dożylnej. Przekroczona ilość substancji czynnej to odpowiednio pięciokrotna zalecana dawka oraz dziesięciokrotna zalecana dawka. Charakterystyczne objawy po przedawkowaniu medykamentu to występowanie zapalenia śluzówki oraz inhibicja czynności szpiku kostnego. Dodatkowo w przypadku przedawkowania substancji czynnej podawanej dożylnie zaobserwowano podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych.

Topotekan to środek przeciwnowotworowy, którego działanie polega na hamowaniu topoizomerazy DNA rodzaju I. Mechanizm działania opiera się na działaniu cytotoksycznym w fazie S procesu syntezy DNA. Topoizomeraza I jest to enzym, który uczestniczy w procesie replikacji DNA za pomocą zmniejszania napięcia torsyjnego poruszających się widełek replikacyjnych. Substancja czynna powoduje zahamowanie działania tego enzymu. Etap pośredni polega na stabilizacji nici DNA, która jest rozdzielona, a także na stabilizacji w kowalencyjnym kompleksie enzymu. Ostatnim etapem działania topotekanu jest pękniecie podwójnej nici DNA na pojedyncze nici, które są związane z białkiem występującym w komórce. Efektem działania substancji czynnej jest zakłócenie wzrostu komórek nowotworowych, które ostatecznie ulegną zniszczeniu. Topotekan jest określany jako niekonkurencyjny inhibitor.

Biodostępność topotekanu podawanego doustnie mieści się w około 40%.

Badania przeprowadzone na pacjentach leczonych topotekanem dożylnym wykazały, że okres półtrwania substancji czynnej wynosi od 2 do 3 godzin, natomiast objętość dystrybucji to około 132 litry. Stężenie maksymalne topotekanu podawanego doustnie osiągane jest po około 2 godzinach, natomiast postaci laktonowej po 1,5 godziny. Okres półtrwania to około 3-6 godziny. Podawanie wielokrotne dawek dobowych topotekanu nie powoduje kumulacji lub jest znikoma. Wiązanie się substancji macierzystej z białkami osocza jest równe 35%, zarówno dla podania dożylnego, jak i doustnego.

Metabolizm topotekanu polega na hydrolizie pierścienia laktonowego do postaci pochodnej karboksylowej, co powoduje otwarcie pierścienia laktonowego. Metabolizm substancji czynnej wynosi nie więcej niż 10% całkowitej eliminacji topotekanu. Pochodna N-demetylowa topotekanu została potwierdzona w osoczu, moczu oraz kale. Inne pochodne wykrywalne tylko w moczu to O-glukuronid oraz N-demetyl-O-glukuronid topotekanu.

 

Badania przeprowadzone na pacjentach z guzami litymi wykazały, że klirens nerkowy, w przypadku topotekanu, jest istotnym czynnikiem eliminacji substancji czynnej. Eliminacja topotekanu, a także metabolitu N-demetylowego wraz z moczem oraz kałem wynosi około 75%. Całkowita eliminacja substancji macierzystej wraz z kałem to około 18%, natomiast wydalanie metabolitu N- demetylowego tą samą drogą to około 2%. Metabolit topotekanu stanowi nie więcej niż 7 % całkowitego wykrywalnego topotekanu zarówno w moczu, jak i kale. Pochodne topotekanu wykrywane w moczu to także O-glukuronid oraz N-demetyl-O-glukuronid topotekanu, których procentowa zawartość wynosi nie więcej niż 2%. Podane wartości dotyczą topotekanu podawanego dożylnie.

Eliminacja topotekanu podawanego doustnie wynosi około 57%. Całkowity topotekan wydalany wraz z moczem to około 20%, natomiast pochodna N-demetylowa to tylko 2%. Eliminacja topotekanu wraz z kałem to 33%, za to wydalanie formy N-demetylowej topotekanu wynosi 1,5%. Ilość procentowa całkowitej eliminacji pochodnej N-demetylowej wynosi nie więcej niż 6%, zarówno dla wydalanie substancji przez mocz oraz kał.