Tobramycyna, Tobramycinum - Zastosowanie, działanie, opis

Tobramycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym, skutecznym również wobec bakterii Pseudomonas Aeruginosa. Związek wykorzystuje się do leczenia zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na działanie tobramycyny obejmujące:

• infekcje oka i jego przydatków;
• przewlekłe zapalenie płuc i dróg oddechowych towarzyszące mukowiscydozie oraz szpitalne zakażenia dróg oddechowych;
• infekcje skóry i tkanek miękkich, także pojawiające się w przebiegu oparzeń;
• nawracające zakażenia układu moczowego;
• infekcje w obrębie jamy brzusznej.

Dawkowanie substancji zależne jest od wieku, stanu ogólnego chorego oraz rodzaju zakażenia.

W przypadku podania do oka tobramycynę stosuje się zwykle od 7 do 10 dni. Krople lub maść stosuje się kilka razy dziennie. Przy ciężkich zakażeniach, częstotliwość stosowania leku wzrasta. 

Tobramcyna występuje również w postaci płynu do inhalacji. Lek podaje się na końcu, po związkach rozszerzających oskrzela oraz innych lekach wziewnych. 

Tobramycyna stosowana dożylnie podawana jest we wlewie trwającym od 30 do 60 minut. Podaje się od 3 mg do 10 mg na dobę w zależności od wieku, rodzaju i ciężkości zakażenia. Leczenie trwa zwykle od 7 do 10 dni. Osoby z zaburzoną funkcją nerek powinny mieć starannie monitorowaną ich czynność w trakcie leczenia tobramycyną. Dawki w tej grupie pacjentów powinny być ustalane według wartości klirensu kreatyniny.

Tobramycyna jest przeciwwskazana u pacjentów, którzy są nadwrażliwi na tobramycynę oraz inne aminoglikozydy. Leku nie należy stosować u osób cierpiących na miastenię.

Należy zachować ostrożność podczas terapii tobramycyny u pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na inne aminoglikozydy. Wykazano również występowanie oporności krzyżowej w obrębie tej grupie antybiotyków. Warto pamiętać, że przewlekłe, w szczególności nieuzasadnione podawanie leków przeciwbakteryjnych, wiąże się z pojawieniem oporności drobnoustrojowej oraz sprzyja nadkażeniom grzybiczym.

Jeśli związek stosowany jest na rozległe rany lub oparzenia, jego metabolizm może być zmieniony. Aby ocenić farmakokinetykę leku, zaleca się regularne monitorowanie ilości tobramycyny we krwi.

Tobramycyna podawana w irygacjach bądź aplikacji miejscowej może wchłaniać się do krwi. Jeśli lek jest podawany jednocześnie dożylnie może dojść do kumulacji i pojawienia się toksycznego działania antybiotyku.

W trakcie leczenia należy dbać o optymalne nawodnienie pacjentów. Odwodnienie zwiększa ryzyko działania nefrotoksycznego związku.

U wcześniaków i noworodków związek może mieć wydłużony okres półtrwania ze względu na niedojrzałość nerek w tej grupie dzieci.  Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie podawania tobramycyny tym pacjentom.

Odnotowano kilka przypadków pojawienia się biegunki poantybiotykowej oraz rzekomobłoniastego zapalenia jelit. Jeśli w trakcie leczenia tobramycyną pojawi się ciężka lub krwawa biegunka (może wystąpić nawet do 2 miesięcy po zakończeniu terapii antybiotykiem), należy przerwać stosowanie związku i wdrożyć odpowiednie leczenie. W przypadku pojawienia się powyższych działań niepożądanych nie powinno się przyjmować substancji hamujących perystaltykę jelit.

Lek posiada właściwości nefrotoksyczne oraz ototoksyczne, dlatego tobramycyna może być podawana pacjentom ze schorzeniami VIII nerwu czaszkowego tylko w sytuacjach zagrożenia życia. Osoby, które mogą być szczególnie podatne na uszkodzenie słuchu i nerek w tracie terapii z antybiotykiem, powinny mieć regularnie wykonywany audiogram oraz monitorowaną funkcję nerek, a także oznaczane stężenie tobramycyny w osoczu. Ilość elektrolitów we krwi (jonów sodowych, magnezowych i wapniowych) również należy monitorować.

Osoby starsze, z zaburzeniami słuchu (zwłaszcza przedsionka lub ślimaka) oraz wielokrotnie lub długotrwałe leczone tobramycyną są bardziej narażone na pojawienie się działania toksycznego antybiotyku. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas terapii związkiem oraz monitorowanie funkcji narządów mogących zostać uszkodzonymi w trakcie leczenia aminoglikozydem.

Aby uniknąć wystąpienia ciężkich działań niepożądanych mogących pojawić się w trakcie leczenia tobramycyną, nie należy stosować leków działających nefrotoksycznie (np. silne diuretyki).

Antybiotyk, tak jak inne aminoglikozydy, może powodować zaburzenia przewodzenia w obrębie płytki nerwowo-mięśniowej. Ryzyko wystąpienia tego działania zwiększa się, gdy jednocześnie podaje się leki o podobnych właściwościach (związki zwiotczające, znieczulające) oraz u osób cierpiących na miastenię czy zaburzenia neurologiczno–ruchowe (np. chorobę Parkinsona). W razie pojawienia się blokady nerwowo-mięśniowej należy podać jony wapniowe.

Tobramycyna podawana w postaci maści może obniżać szybkość gojenia się rogówki.

W trakcie stosowania leku w formulacjach wziewnych istnieje możliwość wystąpienia skurczu oskrzeli, pierwsze podania związku powinny odbyć się pod nadzorem lekarza, a jeśli są stosowane leki rozszerzające oskrzela, zaleca się ich podane przez zastosowaniem tobramycyny.

Jeśli u pacjentów pojawia się krwioplucie, tobramycyna może być podawana do pnia oskrzelowego tylko jeśli korzyści zdrowotne przewyższają potencjalne wystąpienie krwotoku.

W przypadku podania związku w postaci kropli czy maści do oczu może pojawić się zamazane i niewyraźne widzenie, jeśli zaś pacjent otrzymuje lek podany systemowo (dożylnie) istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia zawrotów głowy lub efektu kuraropodobnego. Obecność powyższych działań niepożądanych upośledza zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz maszyn.

Tobramycyna podawana w formie do nebulizacji nie powinna być mieszana z innymi lekami w nebulizatorze, gdyż nie wykonano badań dotyczących stabilności takich połączeń. 

Podczas sporządzania roztworu do infuzji związek nie może być mieszany z penicylinami i cefalosporynami, gdyż między substancjami może dojść do wystąpienia niezgodności farmaceutycznej. Substancje te należy podawać w oddzielnych wlewach. Antybiotyk jest również niezgodny z heparyną.

Tobramycyna przenika przez łożysko. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na płód, u ludzi również brakuje opisów przypadków mówiących o właściwościach teratogennych związku. Jednakże biorąc pod uwagę, że po podaniu streptomycyny oraz kanamycyny (aminoglokozydy) kobietom w ciąży odnotowano uszkodzenie VIII nerwu czaszkowego prowadzącego do głuchoty u dzieci tych kobiet, nie można wykluczyć pojawienia się takiego działania po podaniu tobramycyny. Ze względu na możliwe ryzyko wystąpienia ototoksyczności i nefrotoksyczności kobiety będące w ciąży powinny zostać poinformowane o ryzyku zdrowotnym dla płodu. Należy również monitorować funkcje nerek oraz poziom słuchu u dzieci matek stosujących lek w okresie ciąży.

W przypadku podania miejscowego ryzyko pojawienia się powyższych działań jest wielokrotnie niższe.

Niewielkie ilości tobramycyny przenikają do mleka kobiecego, podawanej pozajelitowo oraz w inhalacjach. Antybiotyk może mieć niekorzystny wpływ na florę bakteryjną jelit, dodatkowo nie można wykluczyć działania ototoksycznego i nefrotoksycznego na oseska.

Tobramycynę dopuszcza się do stosowania w okresie laktacji jeśli nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a korzyści z terapii dla matki przewyższają ryzyko zdrowotne dla dziecka. Jeśli u oseska wystąpią zaburzenia żołądkowo-jelitowe należy przerwać karmienie piersią lub leczenie antybiotykiem.

Po podaniu tobramycyny w formulacjach stosowanych w okulistyce ryzyko pojawienia się działań niepożądanych u dziecka jest znikome.

Podczas podawania podskórnego tobramycyny zwierzętom, nie zaobserwowano negatywnego wpływu antybiotyku na płodność zarówno u samców jak i samic.

W przypadku podania tobramycyny do oka w postaci kropli czy maści obserwowano miejscową nadwrażliwość okolic gałki ocznej, objawiającej się świądem, zaczerwienieniem spojówek czy obrzękiem powiek.

W przypadku podaniu leku w postaci roztworu wystąpiły także: zaburzenia widzenia, zapalenie rogówki oraz jej otarcie, ból oka, zespół suchego oka, nadmierne łzawienie, czy sączenie się wydzieliny z gałki ocznej. Dodatkowo, po podaniu kropli odnotowano pojawienie się bólu głowy, świąd, suchość oraz zapalenie skóry, jak również utratę rzęs.

Podczas terapii tobramycyną w postaci wziewnej,  jako działania niepożądane pojawiły się: suchy kaszel, nieżyt nosa, ból gardła oraz jamy ustnej, bezgłos, zapalenie krtani, duszność, zaburzenia smaku, dystonia oraz krwioplucie i zmiany barwy plwociny, a także szumy uszne, utrata słuchu, ból mięśni, złe samopoczucie, skurcz oskrzeli, świąd, pokrzywka oraz wysypka. Donoszono również o pogorszeniu wyników badań opisujących parametry funkcji płuc.

W przypadku dożylnego podania antybiotyku odnotowano wystąpienie ciężkich reakcji nadwrażliwości, rzekomobłoniastego zapalenia jelit, zaburzeń krwi i układu krwiotwórczego (eozynofilia, leukopenia, leukocytoza, granulocytopenia, trombocytopenia oraz niedokrwistość), hipomagneziemię, hipokalcemię, hiponatremię oraz hipokaliemię. Pojawiły się także działania niepożądane obejmujące nefrotoksyczność oraz ototoksyczność, jak również blokadę nerwowo-mięśniową czy zaburzenia neurologiczne (splątanie, dezorientacja, senność, parestezje, senność oraz drgawki). Po podaniu tobramycyny w roztworze do infuzji pojawiły się również:

• nudności, wymioty, biegunka;
• ból głowy;
• gorączka polekowa, gorączka i letarg oraz ciężkie odczyny skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona);
• zaburzenia czynności wątroby ze wzrostem aktywności enzymów wątrobowych;
• zakrzepowe zapalenie żył oraz ból i odczyny zapalne w miejscu wstrzyknięcia.

Przedawkowanie tobramycyny przy stosowaniu leku do oka powoduje podrażnienie gałki ocznej, obejmujące nadmierne łzawienie, obrzęk, świąd, zaczerwienienie czy też zapalenie rogówki. Stosowanie większej dawki niż zalecana, w przypadku formulacji przeznaczonych do nebulizacji może pojawić się bardzo zachrypnięty głos. Zastosowanie zbyt wysokiej dawki leku przy podaniu dożylnym jest groźne dla zdrowia, skutkuje uszkodzeniem słuchu, nerek oraz porażeniem płytki nerwowo-mięśniowej, obejmującym również mięśnie oddechowe. 

Tobramycyna jest przedstawicielem antybiotyków aminoglikozydowych. Jest związkiem produkowanym przy użyciu bakterii Streptomyces tenebrarius. 

Aminoglikozydy mają złożony mechanizm działania. Tobramycyna przyłącza się do mniejszej podjednostki rybosomowej (30s), co upośledza  syntezę struktur białkowych na etapie inicjacji i elongacji. Działanie to powoduje powstawanie białek niefunkcjonalnych i prowadzi do obumarcia komórek bakteryjnych. Przenikanie tobramycyny do wnętrza bakterii zachodzi za pomocą transporterów zależnych od tlenu, w związku z tym beztlenowce nie są wrażliwe na działaniu antybiotyków aminoglikozydowych.

Tobramycyna jest antybiotykiem skutecznym wobec bakterii Gram dodatnich oraz  Gram ujemnych, związek jest również bakteriobójczy wobec Pseudomonas aeruginosa. Do drobnoustrojów opornych na działanie związku, należą paciorkowce i enterokoki. Penicyliny wykazują synergizm działania z tobramycyną zwłaszcza w zwalczaniu zakażeń wywołanych przez Enterococcus faecalis (nie dotyczy innych enterokoków, które są wysoce oporne na tobramycynę). Poniżej podano przykłady drobnoustrojów wrażliwych na bakteriobójcze właściwości antybiotyku:

• Listeria monocytogenes;
• Staphylococcus aureus (MRSA);
• Corynebacterium spp.;
• Citrobacter koseri;
• Francisiella tularensis;
• Haemophilus influenzae;
• Moraxella catarrhalis;
• Proteus vulgaris;
• Providencia rettgeri;
• Pseudomonas aeruginosa;
• Salmonella spp.;
• Shigella spp.;
• Yersinia spp..

Tobramycyna bardzo słabo wchłania się po podaniu doustnym. Dlatego związek stosuje się w postaciach, które umożliwiają podanie miejscowe, a w przypadku występowania zakażeń wewnątrzustrojowych bądź obejmujących duże powierzchnie antybiotyk stosowany jest dożylnie. 

Biodostępność po podaniu miejscowym jest praktycznie znikoma, uważa się że ryzyko wywołania działań niepożądanych przez preparaty zawierające tobramycynę stosowanych w postaci maści, kropli do oczu, a także produktów leczniczych przeznaczonych do podania  miejscowego do układu oddechowego, jest bardzo niskie.

Antybiotyk nie wiąże się z białkami osoczowymi. Tobramycyna przenika do tkanek organizmu, największe jej ilości oznaczane są w nerkach, a najniższe w płynie mózgowo-rdzeniowym i ciele szklistym oka. Związek przechodzi przez łożysko, a stężenie w tkankach płodu wynosi około 20% dawki przyjętej przez matkę. Tobramycyna przenika do mleka kobiecego w niewielkiej ilości.

Tobramycyna jest substancją, która nie podlega metabolizmowi w organizmie.

Substancja usuwana jest przez nerki w postaci niezmienionej na drodze przesączania kłębuszkowego. Okres półtrwania wynosi zwykle 2-3 godziny.

U osób z zaburzeniami funkcji nerek okres półtrwania wydłuża się, powodując kumulacje leku w organizmie. W tej grupie pacjentów należy dopasować dawki leku względem klirensu kreatyniny.

Noworodki oraz wcześniaki mają większą objętość dystrybucji leku (ta spada wraz z wiekiem), przez co okres półtrwania tobramycyny jest wydłużony u tych pacjentów.