Tiotepa, Thiotepum - Zastosowanie, działanie, opis

Podstawowe informacje o tiotepie

Rok wprowadzenia na rynek
1959
Substancje aktywne
tiotepa
Działanie tiotepy
przeciwmitotyczne, przeciwnowotworowe (cytostatyczne, cytotoksyczne)
Postacie tiotepy
proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Układy narządowe
powłoka wspólna (skóra i błony śluzowe), układ krwiotwórczy i krew, układ moczowy, układ płciowy żeński
Specjalności medyczne
Choroby wewnętrzne, Geriatria, Ginekologia i położnictwo, Hematologia, Medycyna paliatywna, Onkologia i hematologia dziecięca, Onkologia kliniczna, Otolaryngologia, Transplantologia kliniczna, Urologia
Rys historyczny tiotepy

Związek został zsyntetyzowany w latach pięćdziesiątych XX wieku. W 1959 roku amerykański FDA roku dopuścił do obrotu pierwszy lek zawierający tiotepę. W 2010 roku Koncern Adienne S.R.L. uzyskał zgodę na wprowadzenie cząsteczki do obrotu na terenie Unii Europejskiej.

Wzór sumaryczny tiotepy

C6H12N3PS

Spis treści

Wskazania do stosowania tiotepy

Tiotepa jest cytostatykiem o właściwościach alkilujących. 

Substancję stosuje się wraz z innymi chemioterapeutykami do leczenia guzów piersi, jajnika oraz pęcherza u dzieci i dorosłych, z następowym przeprowadzeniem przeszczepienia komórek macierzystych układu hematologicznego. Związek podaje się  również przed autologicznym bądź allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego z przeprowadzonym naświetlaniem lub bez, przy występowaniu chorób hematologicznych dorosłych jak i dzieci.

Dawkowanie tiotepy

Związek podawany jest w infuzji, przez wkłucie centralne, trwającej 2-4 godziny. Stosowane dawki są zależne od powierzchni ciała pacjentów, jednostki chorobowej, ogólnego stanu klinicznego oraz odpowiedzi na leczenie.

Zwykle stosowane dawki u osób dorosłych wynoszą od 120 mg/m2 powierzchni ciała do 481 mg/m2 powierzchni masy ciała na dobę.

Zwykle przyjmowane dobowe dawki związku w populacji pediatrycznej: od 125 mg/m2 powierzchni ciała do 350 mg/m2 powierzchni ciała.

Przeciwskazania do stosowania tiotepy

Przeciwwskazaniem do podawania tiotepy jest występowanie reakcji nadwrażliwości na związek. Leku nie należy podawać również w okresie ciąży oraz laktacji.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tiotepy

Podczas terapii związkiem, u wszystkich pacjentów dochodzi do rozwoju mielosupresji, która może skutkować wystąpieniem ciężkiej anemii, graulocytopenii oraz trombocytopenii. Każdy pacjent, przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie, powinien mieć wykonywaną morfologię krwi z rozmazem, oceniającą funkcjonowanie układu krwiotwórczego. Ilość płytek krwi oraz białych krwinek należy oznaczać codziennie podczas terapii oraz minimum do 30 dni po przeszczepie. W przypadku zmniejszenia liczby składników morfotycznych krwi, zaleca się rozważenie czynników stymulujących tworzenie granulocytów oraz przetoczenie poszczególnych krwinek lub trombocytów.

W okresie spadku liczby neutrofilów zaleca się rozważenie profilaktycznego podawania leków przeciwdrobnoustrojowych w celu ochrony pacjenta przed rozwojem ciężkich zakażeń.

Metabolizm tiotepy odbywa się głównie w wątrobie, sam związek również może działać hepatotoksycznie. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami wątroby, przyjmujących lek. Zaleca się częste wykonywanie badań parametrów wątrobowych, aby na wczesnym etapie wykryć uszkodzenia tego narządu.

Osoby po przeszczepie komórek macierzystych oraz leczone radioterapią (przewyższającej  czas trzech cykli chemioterapii lub równoważny) są bardzie narażone na pojawienie się choroby zarostowej  żył wątrobowych.

Związek może powodować zaburzenia układu krążenia (np. arytmie, zapalenie mięśnia, nadciśnienie), dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania związku pacjentom kardiologicznym.

W trakcie leczenia substancją należy kontrolować pracę nerek i zachować ostrożność u osób z już istniejącymi zaburzeniami tego narządu.

Tiotepa wykazuje aktywność kancyrogenną, przed rozpoczęciem leczenia związkiem, pacjenci powinni być poinformowani o możliwym rozwoju wtórnych nowotworów powstałych w skutek oddziaływania leku na organizm.

Terapia związkiem może wpływać negatywnie na płodność kobiet oraz mężczyzn. Pacjentów płci męskiej, pragnących posiadać potomstwo w przyszłości, zaleca się zapoznać z możliwością zamrożenia nasienia. W okresie leczenia oraz przez rok od jego zakończenia, nie należy płodzić dzieci, pacjenci oraz ich powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Stosowanie leku wiąże się z ryzykiem toksycznego wpływu na płuca, działanie to może się nasilać pod wpływem podawania innych cytostatyków.

Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 oraz CYP2B6 należy kontrolować stężenie leku oraz stan kliniczny pacjenta. W wyniku zmniejszenia tempa metabolizmu substancji może rozwinąć się toksyczność związku.

Uprzednie napromieniowanie czaszki, szyi czy rdzenia kręgowego, zwiększa ryzyko pojawienia się encefalopatii oraz innych ciężkich reakcji toksycznych.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania żywych atenuowanych szczepionek (oprócz żółtej febry) oraz fentoiny i fosfenytoiny.

Leku nie wolno podawać łącznie z cyklofosfamidem, w jednym schemacie leczenia kondycjonującego.

Przeciwwskazania tiotepy do łączenia z innymi substancjami czynnymi

W trakcie terapii tiotepą nie można podawać pacjentom szczepionki przeciwko żółtej febrze oraz jakichkolwiek żywych szczepionek wirusowych oraz bakteryjnych.

Interakcje tiotepy z innymi substancjami czynnymi

Możliwość hamowania metabolizmu substancji i wzrostu toksyczności tiotepy.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Erytromycyna (Erythromycin) antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Flukonazol (Fluconazole) przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Indynawir (Indinavir) inhibitory proteazy HIV
Itrakonazol (Itraconazole) przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Ketokonazol (Ketoconazole) przeciwgrzybicze pochodne imidazolu
Klarytromycyna (Clarithromycin) antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Klopidogrel (Clopidogrel) leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Rytonawir (Ritonavir) inhibitory proteazy HIV
Tiklopidyna (Ticlopidine) leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Możliwość indukcji metabolicznej związku i obniżenia skuteczności leczniczej tiotepy.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) inne leki przeciwpadaczkowe
Fenytoina (Phenytoin) leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów
Karbamazepina (Carbamazepine) leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) antybiotyki - INNE
Ryzyko rozwoju nadmiernej immunosupresji.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine) inhibitory kalcyneuryny
Takrolimus (Tacrolimus) inhibitory kalcyneuryny
Obniżenie wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego, spadek skuteczności terapii związkiem.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenytoina (Phenytoin) leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów
Ze względu na międzyosobnicze różnice w prozakrzepowym działaniu tiotepy (jak również wszystkich innych cytostatyków), zaleca się częste kontrolowanie wskaźnika INR.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Acenokumarol (Acenocoumarol) leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K
Apiksaban (Apixaban) leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa
Dabigatran (Dabigatran) leki przeciwzakrzepowe-inhibitory trombiny
Rywaroksaban (Rivaroxaban) leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa
Sulodeksyd (Sulodexide) leki przeciwzakrzepowe - heparyna, heparynoidy i pochodne
Warfaryna (Warfarin) leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K
Wzrost ryzyka pojawienia się mielotoksyczności.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Busulfan (Busulfan) cytostatyki alkilujące
Cyklofosfamid (Cyclophosphamide) cytostatyki alkilujące
Fludarabina (Fludarabine) cytostatyki alkilujące
Melfalan (Melphalanum) cytostatyki alkilujące
Ryzyko osłabienia metabolizmu powyższych związków i nasilenia ich działań niepożądanych.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Bupropion (Bupropion) NDRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Efawirenz (Efavirenz) nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Ifosfamid (Ifosfamide) cytostatyki alkilujące
Tamoksyfen (Tamoxifen) SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego
Osłabienie metabolizmu do aktywnego metabolitu cyklofosfamidu-4-OHCP, spadek skuteczności leczenia cyklofosfamidem.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklofosfamid (Cyclophosphamide) cytostatyki alkilujące

Interakcje tiotepy z pożywieniem

Należy unikać spożywania nadmiernych ilości soku grejpfrutowego, ze względu na ryzyko spowolnienia metabolizmu tiotepy i nasilenia się jej działań niepożądanych.

Produkty zawierające alkoholowe wyciągi z dziurawca mogą indukować metabolizm związku i obniżać jego skuteczność terapeutyczną,

Wpływ tiotepy na prowadzenie pojazdów

Dolegliwości występujące podczas podawania tiotepy (nudności, zawroty głowy, niewyraźne widzenie) mogą w znaczny sposób upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn mechanicznych.

Inne rodzaje interakcji

Podawanie szczepionek przeciwko żółtej febrze, a także żywych szczepionek wirusowych oraz bakteryjnych jest przeciwwskazane podczas stosowania leku. Istnieje duże ryzyko rozwoju uogólnionych zakażeń, które stanowią zagrożenie dla życia.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek atenuowanych (żywych, nieaktywnych) ze względu na obecność pojawienia się ciężkich ogólnoustrojowych zakażeń.

Wpływ tiotepy na ciążę

W badaniach na zwierzętach obserwowano silne działanie teratogenne związku w dawkach także stosowanych u ludzi. Wysokie ryzyko wpływu toksycznego na zarodek/płód wynika również z samego mechanizm działania substancji.

Należy wykluczyć ciąże u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem terapii. Pacjenci obu płci oraz ich partnerzy powinny być poinformowane o stosowaniu skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres trwania terapii oraz przez rok od jej zakończenia.

Dopuszcza się podawanie leku podczas ciąży, jeśli nie istnieje inna alternatywa terapeutyczna. Jednakże kovbieta ciężarna powinna zostać ppoinformowana oraz zaakceptować wysoce prawdopodobne ryzyko wystąpienia wad u jej przyszłego dziecka bądź obumarcia zarodka/płodu.

Decyzję o stosowaniu tiotepy podczas ciąży podejmuje lekarz.

Wpływ tiotepy na laktację

Nie ustalono, czy tiotepa przenika do pokarmu kobiecego. Jednakże, ze względu na możliwe ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji u oseska, nie należy karmić piersią w trakcie leczenia związkiem.

Stosowanie leku w okresie laktacji jest przeciwwskazane.

Wpływ tiotepy na płodność

Związek może wpływać negatywnie na płodność zarówno mężczyzn jak i kobiet. U mężczyzn istnieje ryzyko uszkodzenia komórek plemnikowych oraz tkanek budujących jądra. Przed rozpoczęciem terapii należy poinformować pacjentów o powyższych właściwościach tiotepy oraz  o możliwości zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Inne możliwe skutki uboczne

Podczas parenteralnego podawania tiotepy mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

  • bardzo często: zwiększone ryzyko pojawienia się zakażeń, posocznica, krwawienia z nosa, idiopatyczne zapalenie płuc, zapalenie śluzówki przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, bóle w obrębie jamy brzusznej, stany zapalne jelit, powiększenie wątroby, żółtaczka, choroba zarostowa żył wątrobowych, łysienie, wysypka oraz świąd, bóle mięśnowo-stawowe, ból pleców, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, nieobecność plemników w ejakulacie, zanik miesiączki, krwawienia z macicy, wzrost masy ciała, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wzrost stężenia amylazy we krwi, gorączka, osłabienie oraz dreszcze, ból oraz stany zapalne w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie błon śluzowych, obrzęk limfatyczny, nadciśnienie tętnicze, arytmie, szumy uszne, ototoksyczność, osłabienie słuchu, zapalenie spojówek, hiperglikemia, spadek apetytu, jadłowstręt, zawroty oraz ból głowy, zaburzenia czucia, niewyraźne widzenie, encefalopatia, drgawki, ostra, a także choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, leukopenia, trombocytopenia, granulocytopenia, pancytopenia, neutropenia z gorączką, niedokrwistość, niedorozwój gonad, niedoczynność gruczołu tarczowego, niedowład, zahamowanie wzrostu, krwotok;
  • często: ataksja, plamica małopłytkowa, obrzęk płuc, kaszel, zapalenie pęcherzyków płucnych, rumień, niedrożność jelit, zaparcia, perforacje w obrębie przewodu pokarmowego, problemy z oddawaniem moczu, oliguria, niewydolność nerek, krwiomocz, zapalenie pęcherza moczowego,  niepłodność kobiet oraz mężczyzn, objawy menopauzy, reakcje nadwrażliwości, stan niedoczynności przysadki mózgowej, niepokój, wtórne procesy nowotworzeniowe, zaćma, tachykardia, niewydolność mięśnia sercowego, tętniak, krwotok mózgowy, zaburzenia poznawcze oraz pozapiramidowe, niewydolność wielonarządowa, ból, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej, fosfatazy zasadowej oraz gamma-glutamylotransferazy, wzrost stężenia mocznika oraz kreatyniny w osoczu krwi;
  • niezbyt często: obecność zespołu wstrząsu toksycznego, niedotlenienie, owrzodzenie przewodu pokarmowego, majaczenie, omamy, pobudzenie, nerwowość, kardiomiopatia, zapalenie serca, erytrodermia łuszczycowa jak również zaburzenia pigmentacji zaburzenie elektrolitowe, wydłużenie czasu protrombinowego;
  • częstość nieznana: leukoencefalopatia, tętnicze nadciśnienie płucne, zespół Stevensa-Johnsona, zespół toksycznej martwicy naskórka.

Objawy przedawkowania tiotepy

Przy stosowaniu nadmiernych ilości tiotepy, najprawdopodobniej dojdzie do zagrażającej życiu aplazji szpiku oraz pancytopenii.

Mechanizm działania tiotepy

Tiotepa jest lekiem przeciwnowotworowym, należącym do grupy związków alkilujących.

Tiotepa jest strukturalnie podobna do iperytu azotowego. Mechanizm działania substancji polega na alkilacji guaniny, która jest budulcem łańcucha materiału genetycznego. Działanie to indukuje nieodwracalne uszkodzenie DNA, co w konsekwencji prowadzi do zatrzymania rozdzielenia się nici DNA i jej przygotowania do replikacji. Następstwem tych procesów jest uniemożliwienie podziałów komórkowych, co skutkuje zahamowaniem wzrostu guza. Tiotepa jest lekiem niespecyficznym w stosunku do komórek nowotworowych, jako środek alkilujący wykazuje aktywność karcynogenną oraz teratogenną.

Wchłanianie tiotepy

Związek podaje się parenteralne ze względu na niskie prawdopodobieństwo możliwości wchłonięcia się z przewodu pokarmowego.

Dystrybucja tiotepy

Stopień wiązania z białkami osoczowymi związku wynosi około 20%. Tiotepa, jako substancja wysoce lipofilna, przenika przez barierę krew-mózg.

Metabolizm tiotepy

Tiotepa jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. W wyniku jej przemian powstają substancje czynne biologicznie, w tym  głowny aktywny metabolit- trietylenofosforamid. W przemianach tiotepy uczestniczą izoformy  CYP2B oraz CYP3A cytochromu p-450.

W trakcie terapii substancją,należy unikać stosowania sinych inhibitorów bądź induktorow enzymu CYP3A4.

Sugeruje się, że tiotepa jest inhibitorem izsoformy CYP2B6 cytochromu p-450.

Wydalanie tiotepy

Niewielka część tiotepy oraz jej metabolity wydalane są na drodze nerkowej. Uważa się, że  niektóre z produktów przemiany związku mogą być wydalane wraz z żółcią. Okres półtrwania związku wynosi średnio od 1.5 do 4.1 godziny.

Porozmawiaj z farmaceutą
Infolinia: 800 110 110

Zadzwoń do nas jeśli potrzebujesz porady farmaceuty.
Jesteśmy dla Ciebie czynni całą dobę, 7 dni w tygodniu, bezpłatnie.

Pobierz aplikację mobilną Pobierz aplikację mobilną Doz.pl

Ikona przypomnienie o zażyciu leku.
Zdarza Ci się ominąć dawkę leku?

Zainstaluj aplikację. Stwórz apteczkę. Przypomnimy Ci kiedy wziąć lek.

Dostępna w Aplikacja google play Aplikacja appstore
Dlaczego DOZ.pl
Niższe koszta leczenia

Darmowa dostawa do Apteki
Bezpłatna Infolinia dla Pacjentów.

ikona niższe koszty leczenia
Bezpieczeństwo

Weryfikacja interakcji leków.
Encyklopedia leków i ziół

Ikona encklopedia leków i ziół
Wsparcie w leczeniu

Porady na czacie z Farmaceutą.
E-wizyta z lekarzem specjalistą.

Ikona porady na czacie z farmaceutą
Newsletter

Bądź na bieżąco z DOZ.pl

Ważne: Użytkowanie Witryny oznacza zgodę na wykorzystywanie plików cookie. Szczegółowe informacje w Regulaminie.

Zamnij