Teofilina, Theophyllinum - Zastosowanie, działanie, opis

Teofilina jest naturalną pochodną metyloksantyny, która obecnie jest pozyskiwana syntetycznie. W lecznictwie wykorzystuje się wpływ substancji na układ oddechowy: rozkurcza mięśnie oskrzeli, poprawia klirens śluzowo-rzęskowy, zmniejsza uwalnianie mediatorów stanów zapalnego z komórek tucznych.

Teofilina wskazana jest w leczeniu i zapobieganiu skurczom oskrzeli w przewlekłych chorobach układu oddechowego, do których zaliczyć możemy astmę oskrzelową, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), rozedmę płuc, czy stany zapalne oskrzeli ze stanem spastycznym.

Dawkowanie teofiliny powinno być ustalane indywidualnie, a jeżeli jest to możliwe dobierane po uprzednim badaniu stężenia leku w osoczu. Jeżeli pacjent stosował wcześniej teofilinę lub jej związki, początkowe dawki leku należy zmniejszyć. Dawka teofiliny powinna być ustalana na podstawie beztłuszczowej masy ciała pacjenta, gdyż lek nie przenika do tkanki tłuszczowej.

Osobą palącym, ze względu na zwiększoną eliminację teofiliny, należy zwiększyć stosowaną dawkę leku w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Natomiast u osób, które przerwały palenie należy zachować szczególną ostrożność podczas ustalania dawkowania, ponieważ stężenie teofiliny jest u nich podwyższone.

Leczenie teofiliną należy rozpoczynać wieczorem, a dawkę leku należy przyjmować krótko przed położeniem się spać. Możliwe jest zwiększanie przyjmowanej dawki co 2 do 3 dni.

Maksymalna dawka dobowa u pacjenta dorosłego wynosi 900 mg na dobę. Dobór stosowanej dawki zależy od wagi pacjenta, jego wieku, a także wartości klirensu. Między dawkami leku należy zachować co najmniej 8 godzin odstępu. Czas leczenia teofiliną zależny jest od rodzaju, nasilenia, a także przebiegu choroby i jest ustalany indywidualnie przez lekarza.

Przeciwwskazaniem do stosowania teofiliny jest występująca nadwrażliwość na substancję czynną lub inne ksantyny.

Teofilina nie powinna być podawana pacjentom z padaczką, czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, ze świeżym zawałem mięśnia sercowego lub tachyarytmiami.

Teofilinę należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, ze zwiększonym ryzykiem tachyarytmii, z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, kardiomiopatią przerostową przebiegającą ze zwężeniem drogi odpływu, nadczynnością tarczycy, padaczką, wrzodami żołądka i dwunastnicy lub porfirią.

Należy również zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.

Należy bezwzględnie monitorować stężenie teofiliny we krwi w przypadku pacjentów z niewydolnością krążenia, niewydolnością wątroby, u osób z infekcjami wirusowymi lub alkoholików. 

W czasie podawania tej samej dawki teofiliny może pojawić się różny efekt terapeutyczny, w szczególności:

• u pacjentów w podeszłym wieku, u których eliminacja jest spowolniona;
• u dzieci, u których może wystąpić zmienny klirens nerkowy zależny od wieku;
• u kobiet w I i II okresie cyklu miesięcznego, u których pojawia się zróżnicowana eliminacja leku;
• u osób palących jedną lub więcej paczek papierosów dziennie, gdyż dochodzi do skrócenia okres półtrwania leku;
• u tej samej osoby, jeżeli lek jest podawany o różnych porach, gdyż obserwujemy spowolnione wchłanianie leku w nocy.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów już przyjmujących teofilinę lub inne pochodne ksantyny.

U pacjentów w podeszłym wieku, a także u osób z licznymi schorzeniami współtowarzyszącymi oraz u pacjentów ciężko chorych, bądź leczonych na oddziałach intensywnej opieki medycznej istnieje ryzyko zwiększonego działania toksycznego leku, dlatego należy u nich stale monitorować stężenie teofiliny w osoczu.

Pacjenci, u których wystąpiły wymioty i nudności powinny odstawić lek i zmniejszyć stężenie teofiliny w osoczu.

Jednoczesne stosowanie teofiliny i spożywanie alkoholu etylowego lub palenie papierosów może prowadzić do zwiększonego klirensu teofiliny, dlatego pacjenci tacy powinny mieć zwiększone dawki leku.

Pacjenci z padaczką w wywiadzie nie powinni być leczeni teofiliną.

Teofilina nie powinna być podawana równocześnie z efedryną u dzieci.

W przypadku stosowania diety wysokobiałkowej i niskowęglowodanowej, wysokiego dziennego spożycia grillowanego mięsa wołowego lub odżywiania parenteralnego klirens teofiliny (objętość osocza całkowicie oczyszczona z leku) może się zwiększyć. Natomiast dieta wysokowęglowodanowa i niskobiałkowa może prowadzić do zmniejszenia klirensu leku.

Należy unikać spożywania dużych ilości alkoholu etylowego, gdyż może on zwiększać stężenie teofiliny we krwi.

Teofilina może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Wpływ ten jest znaczący zwłaszcza w przypadku przyjmowania jej razem z alkoholem lub z innymi lekami zaburzającymi sprawność psychofizyczną.

Ziele dziurawca i zawarta w nim hiperycyna może przyspieszać metabolizm teofiliny oraz zmniejszać jej biodostępność i skuteczność. U niektórych pacjentów zachodzi konieczność zwiększenia stosowanych dawek teofiliny.

Szczepionka przeciw grypie może spowolnić metabolizm teofiliny i zwiększyć jej stężenie w osoczu. U takich osób wzrasta ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i objawów przedawkowania teofiliny. Konieczne jest zmniejszenie stosowanych dawek teofiliny.

U osób palących papierosy stężenie teofiliny we krwi może ulec zmniejszeniu.

W pierwszym trymestrze ciąży nie powinno się stosować teofiliny, ponieważ nie ma wystarczających badań potwierdzających jej bezpieczeństwo. Natomiast podawanie teofiliny w drugim i trzecim trymestrze ciąży zależy od opinii lekarza, który powinien rozważyć stosunek korzyści płynących ze jej stosowania dla matki do ryzyka wystąpienia skutków ubocznych u płodu. Podawanie teofiliny w końcowym okresie ciąży może hamować skurcze macicy.

U kobiet w ciąży objętość dystrybucji teofiliny może się zwiększać, natomiast stopień wiązania z białkami osocza i klirens może ulec zmniejszeniu. Z tego powodu konieczne jest zmniejszenie dawki teofiliny w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Noworodki, których matki w czasie ciąży przyjmowały teofilinę, powinny być obserwowane, czy nie pojawiają się u nich objawy związane z działaniem teofiliny. 

Teofilina przenika do mleka matki i może osiągnąć stężenie terapeutyczne u dziecka, dlatego też kobietom karmiącym należy podawać możliwie najmniejsze dawki terapeutyczne leku, natomiast karmienie powinno odbywać się tuż przed przyjęciem leku przez kobietę. Poza tym dziecko, którego matka przyjmuje teofilinę, powinno być obserwowane czy nie pojawią się u niego objawy wynikające ze stosowania teofiliny przez matkę. Jeżeli takowe wystąpią powinno się bezwzględnie przerwać karmienie piersią.

W przypadku stężenia teofiliny w osoczu do 20 mg/l pojawiają się objawy przedawkowania:

• ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, bóle żołądka, wymioty i biegunka;
• związane z pobudzeniem ośrodkowego układu nerwowego, takie jak niepokój, ból głowy, bezsenność, czy zawroty głowy;
• oraz zaburzenia czynności serca, w tym zaburzenia rytmu serca.

Objawy te mają jednak na ogół charakter łagodny do umiarkowanego i zależą od indywidualnej wrażliwości pacjenta.

W przypadku stężenia teofiliny w osoczu powyżej 20mg/l obserwuje się te same objawy, jednak są one bardziej nasilone.

W przypadku stężenia teofiliny w osoczu powyżej 25mg/l mogą pojawić się ciężkie objawy niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego i serca, takie jak drgawki, ciężkie zaburzenia rytmu serca, niewydolność krążeniowa, rabdomioliza, zapalenie trzustki czy śpiączka.  

W przypadku pacjentów ze zwiększoną wrażliwością na teofilinę, mogą pojawić się ciężkie działania niepożądane także w przypadku niższych stężeń leku w osoczu, niż te opisane powyżej.

Mechanizm działania teofiliny nie jest w pełni poznany. Lek hamuje aktywność fosfodiesterazy, przez co zwiększa stężenie wewnątrzkomórkowego cAMP. Wydaje się jednak, że ten mechanizm ma znaczenie jedynie, gdy lek jest stosowany w wysokich dawkach. Do innych prawdopodobnych mechanizmów działania teofiliny należy blokowanie receptorów adenozynowych, antagonizm w stosunku do prostaglandyn oraz wpływ na rozmieszczenie wapnia wewnątrzkomórkowego.

Teofilina rozkurcza mięśnie gładkie oskrzeli, hamuje uwalnianie mediatorów stanów zapalnego z komórek tucznych, poprawia klirens śluzowo-rzęskowy, zmniejsza nasilenie sprowokowanego skurczu oskrzeli oraz nasilenie natychmiastowych i późnych reakcji astmatycznych. Wzmaga również kurczliwość przepony, przez co ułatwia oddychaniu u pacjentów z POChP.

Oprócz wpływu na układ oddechowy, teofilina rozkurcza również mięśnie gładkie pęcherzyka żółciowego, przewodu pokarmowego oraz naczyń krwionośnych, powodując rozszerzenie naczyń tętniczych mózgu, serca, nerek, płuc i skóry oraz naczyń żylnych. W wysokich dawkach lek działania chronotropowo dodatnio (przyspiesza pracę mięśnia sercowego) oraz inotropowo dodatnio (zwiększa siłę skurczu mięśnia sercowego). Ponadto pobudza pracę mięśni szkieletowych, hamuje kurczliwość macicy, zwiększa wydalanie moczu oraz pobudza czynności wewnątrzwydzielnicze i zewnątrzwydzielnicze, w tym zwiększa wydzielanie kwasu solnego w żołądku oraz wydzielanie amin katecholowych przez nadnercza.

Teofilina szybko i w całości jest wchłaniana z przewodu pokarmowego. Pokarm może wpływać na szybkość wchłaniania leku oraz względną dostępność biologiczną teofiliny w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Jeżeli lek jest przyjmowany na czczo, obserwujemy zmniejszenie biodostępności leku.

Teofilina wiąże się w ok. 60% z białkami osocza. U noworodków oraz u osób dorosłych z marskością wątroby stopień wiązania wynosi ok. 40%.

Teofilina jest metabolizowana w wątrobie do 3 metabolitów: kwasu 1,3-dimetylomoczowego (około 40%), 3-metyloksantyny (około 36%) i kwasu 1-metylomoczowego (około 17%).  3-metyloksantyna jest aktywna farmakologicznie, ale w mniejszym stopniu niż teofilina. 

Szybkość metabolizmu teofiliny jest zależna od właściwości osobniczych, co powoduje znaczne zróżnicowanie wartości klirensu, stężenia w surowicy i okresu półtrwania u poszczególnych pacjentów. Do najważniejszych czynników wpływających na metabolizm teofiliny należy wiek pacjenta, jego masa ciała, sposób odżywania, stosowane używki (palenie papierosów), choroby współistniejące, stosowane leki lub szczepienia.

Teofilina jest wydalana wraz z moczem, głównie w postaci metabolitów. Jedynie 7-13% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej.

Okres półtrwania leku jest u poszczególnych pacjentów zróżnicowany i wynosi 7-9 h u niepalących dorosłych z astmą bez chorób współistniejących,  4-5 h u palaczy, 3-5 h u dzieci lub ponad 24 h u wcześniaków i pacjentów dorosłych z chorobami płuc, niewydolnością serca lub chorobą wątroby.