Encyklopedia leków

Takrolimus, Tacrolimus, Tacrolimusum - zastosowanie, działanie, opis

Podstawowe informacje o takrolimusie

Rok wprowadzenia na rynek
1994
Substancje aktywne
takrolimus
Działanie takrolimusu
immunosupresyjne (zmniejsza odporność), przeciwnowotworowe (cytostatyczne, cytotoksyczne), wspomaga leczenie atopowego zapalenie skóry (AZS)
Postacie takrolimusu
kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, kapsułki twarde, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, maść
Układy narządowe
powłoka wspólna (skóra i błony śluzowe), układ immunologiczny (odpornościowy)
Specjalności medyczne
Dermatologia i wenerologia, Immunologia kliniczna, Transplantologia kliniczna
Rys historyczny takrolimusu

Takrolimus został odkryty i wyodrębniony w 1984 roku w Japonii z próbki gleby zawierającej bakterie Streptomyces tsukubaensis.  Zwany jest również FK-506 oraz Fujimycin.

Pierwszy raz  Takrolimus wprowadzono na rynek w 1994 roku w Stanach Zjednoczonych.

Wzór sumaryczny takrolimusu

C44H69NO12

Spis treści

Wybrane produkty lecznicze dopuszczone do obrotu w RP zawierające takrolimus

Wskazania do stosowania takrolimusu

Takrolimus stosowany jest po przeszczepie (transplantacji) organów od dawców allogenicznych (osoba spokrewniona lub niespokrewniona) w celu obniżenia odpowiedzi układu odpornościowego pacjenta i zmniejeszenia ryzyka odrzucenia przeszczepu.

Przeszczep dotyczy narządów unaczynionych (wątroba, nerki, serce) oraz szpiku u dorosłych i dzieci.

Lek ten podaje się również gdy dojdzie do odrzucania przeszczepu w przypadku pacjetnów niereagujących na leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi.

Takrolimus ma również zastosowania pozarejestracyjne: po przeszczepie kończyny, rogówki, tkanek lub komórek w miastenii oraz idiopatycznym zespole nerczycowym (gdy pacjent nie może przyjmować cyklosporyny).

Takrolimus stosowany miejscowo  wskazany jest w leczeniu atopowego zapalenia skóry w przypadku, gdy standardowe metody takie jak kortykosteroidy w kremie  lub maści nie dają pożądanych efektów. 

Dawkowanie takrolimusu

Takrolimus należy przyjmować najlepiej o stałej porze codziennie rano na czczo lub co najmniej godzinę przed śniadaniem popijając wodą. Lek można przyjąć również 2-3 godziny po jedzeniu. 

Zakres dawek zwykle stosowanych doustnie i pozajelitowo  od 0,01 do 0,3 mg/kg m.c./dobę.

Dawkowanie uzależnione jest od jednostki chorobowej, stanu pacjenta,  odpowiedzi na leczenie, masy ciała i jest ustalany indywidualnie wyłącznie przez lekarzy doświadczonych  w leczeniu immunosupresyjnym.

Takrolimus w lekach na skórę  stosuje się jedynie po zaleceniu lekarza z dużym doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry.

W atopowym zapaleniu skóry takrolimus stosuje się zwykle do 2 razy na dobę na chorobowe zmienione miejsca przez okres dwóch tygodni. Stężenia substancji czynnej w preparatach do użytku zewnętrznego mieszczą się w zakresie 0,03 - 0,1 %.

Przeciwskazania do stosowania takrolimusu

Preparatów z takrolimusem we wszystkich formach podania  nie należy przyjmować gdy występują reakcje nadwrażliwości. Dodatkowo przeciwwskazaniem do stosowania jest uczulenie na antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna).

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania takrolimusu

Pacjenci przyjmujący takrolimus powinni w badaniach okresowych monitorować  parametry krwi,  wykonywać badanie moczu, wzroku, serca (EKG, ciśnienie krwi), wątroby oraz nerek, poziomu glukozy we krwi na czczo oraz  potasu, parametrów hematologicznych oraz krzepnięcia krwi. Są to badania rutynowe.

Biegunka znacząco wpływa na poziom takrolimusu we krwi. Pacjent powinien bezwzględnie poinformować lekarza, gdy wystąpi.

Gdy wystąpi zaburzenie widzenia takie jak niewyraźnie widzenie, ograniczenie pola widzenia, zaburzenie rozróżniania kolorów, utrata ostrości, należy niezwłocznie poinformować lekarza. 

Należy unikać silnej ekspozycji na promieniowanie UV i słońce, gdyż może powodować uszkodzenia skóry prowadzącego nawet do nowotworów.  Pacjent powinien stosować odpowiednie filtry przeciwsłoneczne i nosić odpowiednią odzież ochronną.

Pacjent powinien być kontrolowany pod względem prawidłowego przyjmowania leku. Zmiana postaci leku ze zwykłej kapsułki na formę o przedłużonym stosowaniu, może prowadzić do ostrych działań niepożądanych, w tym do odrzucenia przeszczepianego narządu. Pacjent nie powinien sam modyfikować sposobu dawkowania.

Każde planowane szczepienie należy skonsultować z lekarzem. 

Należy monitorować wszystkie preparaty stosowane w trakcie terapii takrolimusem ( łącznie z roślinnymi, preparatami potasu również tymi OTC czyli dostępnymi bez recepty).

Stosując takrolimus zewnętrznie na skórę w postaci maści należy ograniczyć ekspozycję na promieniowanie słoneczne, również solarium. 

Nie można używać takrolimusu w przypadku podejrzenia nowotworu skóry lub zmian przednowotworowych. Wystąpienie nowej zmiany (np. wyprysk) w obrębie leczonego miejsca  należy pokazać lekarzowi.

Jeżeli leczenie trwa ponad rok należy, uwzględnić zaprzestanie stosowania. 

Leczenie dużych obszarów zwłaszcza u dzieci powinno wiązać się ze stałą kontrolą lekarza.

Maści z takrolimusem nie należy stosować pod opatrunki okluzyjne.

Przeciwwskazania takrolimusu do łączenia z innymi substancjami czynnymi

Takrolimusu nie należy łączyć z cyklosporyną oraz zachować ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej stosowali cyklosporynę.

Interakcje takrolimusu z innymi substancjami czynnymi

Inhibitor metabolizmu - zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Bromokryptyna (Bromocriptine) agoniści receptorów dopaminowych
Cyklosporyna (Cyclosporine) inhibitory kalcyneuryny
Danazol (Danazol) testosteron i pochodne
Diltiazem (Diltiazem) leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy
Ergotamina (Ergotamine) alkaloidy sporyszu
Erytromycyna (Erythromycin) antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Flukonazol (Fluconazole) przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Gestoden (Gestodene) progestageny
Itrakonazol (Itraconazole) przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Ketokonazol (Ketoconazole) przeciwgrzybicze pochodne imidazolu
Klarytromycyna (Clarithromycin) antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Klotrimazol (Clotrimazole) przeciwgrzybicze pochodne imidazolu
Metoklopramid (Metoclopramide) prokinetyki o zróżnicowanym mechanizmie działania
Midazolam (Midazolam) BZD - benzodiazepiny
Omeprazol (Omeprazole) IPP - inhibitory pompy protonowej
Rytonawir (Ritonavir) inhibitory proteazy HIV
Tamoksyfen (Tamoxifen) SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego
Werapamil (Verapamil) leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy
Wodorotlenek glinu (Aluminium hydroxide) substancje zobojętniające
Worykonazol (Voriconazole) przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Wodorotlenek magnezu (Magnesium hydroxide) substancje zobojętniające
Induktor metabolizmu - zmniejszenie stężenia takrolimusu we krwi
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) inne leki przeciwpadaczkowe
Fenytoina (Phenytoin) leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów
Izoniazyd (Isoniazid) substancje stosowane w leczeniu gruźlicy
Karbamazepina (Carbamazepine) leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe
Metamizol (Metamizole) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Metyloprednizolon (Methylprednisolone) glikokortykosteroidy
Prednizolon (Prednisolone) glikokortykosteroidy
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) antybiotyki - INNE
ryzyko wystąpienia hiperkaliemii
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Spironolakton (Spironolactone) leki moczopędne, diuretyki - oszczędzające potas - antagoniści aldosteronu
Chlorek potasu (Potassium chloride) związki potasu
Cytrynian potasu (Potassium citrate) związki potasu
Wodoroasparaginian potasu (Potassium hydrogen aspartate) związki potasu

Interakcje takrolimusu z pożywieniem

Ziele cytryniec chiński (Schisandra sphenanthera) oraz sok grejpfrutowy zwiększają stężenie takrolimusu we krwi.

Leku nie należy popijać sokiem grejpfrutowym. Najlepiej ograniczyć spożywanie tego owocu i zachować odstęp co najmniej 4 godziny między przyjęciem leku, a wypiciem soku grejpfrutowego czy zjedzeniem grejpfrutów.

Pokarm wpływa hamująco na wchłanianie takrolimusu - na jego stopień  i szybkość. Największy wpływ ma posiłek bogaty w tłuszcze, mniej w węglowodany.

Interakcje takrolimusu z alkoholem

Nie należy spożywać alkoholu podczas przyjmowania takrolimusu. Alkohol może zwiększać uwalnianie leku z postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, następnie do wzrostu stężenia we krwi i niekorzystnie zmieniać właściwości farmakokinetyczne oraz skuteczność i bezpieczeństwo.

Jednoczesne spożywanie alkoholu z takrolimusem powoduje silne zaczerwienienie twarzy u 5-7% badancyh, które występuje już po 5-15 minutach do 1 godziny i może powodować również uczucie gorąca na skórze. Prawdopodobnym mechanizmem tej reakcji jest koncentrowanie siędehydrogenazy acetaldehydowej w skórze.  

Wpływ takrolimusu na prowadzenie pojazdów

Jeżeli u pacjenta wytępują podczas przyjmowania leku z takrolimusem efekty uboczne jak: zawroty głowy, zaburzenia widzenia, senność i inne, to nie powinien prowadzić pojazdów mechanicznych , obłsugiwać maszyn oraz innych urządzeń. 

Inne rodzaje interakcji

Szczepienia mogą być mniej skuteczne, ponieważ takrolimus działa immunosupresyjnie. Unika się z tego względu szczepionek żywych, atenuowanych.

Induktory izoenzymu CYP3A4   jak dziurawiec, jeżówka, czosnek, miłorząb, zielona herbata mogą wpływać na obniżenie stężenia takrolimusu we krwi.

Należy unikać silnej ekspozycji na promieniowanie UV i słońce, gdyż może powodować uszkodzenia skóry prowadzącego nawet do nowotworów.  Pacjent powinien stosować odpowiednie filtry przeciwsłoneczne i nosić odpowiednią odzież ochronną.

Wpływ takrolimusu na ciążę

Takrolimus przenika przez łożysko i dostaje się do płodu. Może powodować poronienia i przedwczesny poród poniżej 37 tygodnia ciąży. W badaniach na szczurach i królikach po podaniu dawek toksycznych dochodziło do uszkodzenia zarodka i płodu. 

Stężenie leku we krwi płodu stanowi 35% stężenia we krwi matki.

Takrolimus nie wykazuje jednak większych działań niepożądanych na płód niż inne leki immunosupresyjne z tej grupy.

Wpływ takrolimusu na laktację

Takrolimus przenika do mleka matki w stężeniu zbliżonym do tego w  osoczu matki. Podczas przyjmowania leku należy zaprzestać karmienia piersią ze względu na efekty uboczne, które mogą wystąpić u noworodka (niemowlaka).

Wpływ takrolimusu na płodność

Wpływ na płodność badano na szczurach. U samców takrolimus powodował zmniejszenie ilości i ruchliwości plemników. U samic szczurów jedynie w przypadku podawania dawek toksycznych dochodziło do zmniejszenia płodności.

Skutki uboczne

ból głowy
Bardzo często
cukrzyca
Bardzo często
hiperglikemia
Bardzo często
hiperkaliemia
Bardzo często
nadciśnienie tętnicze
Bardzo często
nudności
Bardzo często
astma
Bardzo często
zaburzenia czynności nerek
Bardzo często
drżenia mięśniowe
Bardzo często
choroba refluksowa przełyku
Często
depresja
Często
drgawki
Często
duszność
Często
dyspepsja
Często
hipokalcemia
Często
hiponatremia
Często
hirsutyzm
Często
kaszel
Często
koszmary senne
Często
kurcze mięśni nóg
Często
leukocytoza
Często
leukopenia
Często
łysienie
Często
niepokój
Często
nieprawidłowe wyniki czynności wątroby
Często
niewyraźne widzenie
Często
omamy
Często
parestezje
Często
świąd
Często
trombocytopenia
Często
wrzody żołądka i jelit
Często
wymioty
Często
wysypka
Często
wzdęcia
Często
zapalenie jamy ustnej
Często
zapalenie wątroby
Często
zapalenie żołądka
Często
zaparcia
Często
zawroty głowy
Często
zwiększenie masy ciała
Często
żółtaczka
Często
Krwotok
Często
wzrost aktywności enzymów wątrobowych w surowicy krwi
Często
ostre zaburzenia czynności wątroby
Często
nadmierne pocenie się
Często
ból stawów
Często
ogólne osłabienie
Często
gorączka
Często
zaburzenia czucia
Często
światłowstręt
Często
szumy uszne
Często
niewydolność nerek
Często
trądzik
Często
przekrwienie błony śluzowej nosa
Często
zaburzenia słuchu
Często
stan splątania
Często
zastój żółci
Często
neuropatia obwodowa
Często
hipomagnezemia
Często
niedokrwistość
Często
Bóle żołądkowo- jelitowe
Często
Hiperlipidemia
Często
obniżenie nastroju
Często
hipokaliemia
Często
wodobrzusze
Często
zaburzenia świadomości
Często
zapalenie gardła
Często
obrzęk
Często
zapalenie błony śluzowej nosa
Często
zapalenie jelit
Często
zwiększenie stężenia tłuszczów we krwi
Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
Często
Krwotok z przewodu pokarmowego
Często
omamy z dezorientacją
Często
alergiczne zapalenie skóry
Rzadko
odwodnienie
Rzadko
porażenie
Rzadko
zaćma
Rzadko
zapalenie trzustki
Rzadko
hipoglikemia
Rzadko
bradykardia
Rzadko
zaburzenia psychiczne
Rzadko
zmniejszenie masy ciała
Rzadko
bolesne miesiączki
Rzadko
zawał serca
Rzadko
encefalopatia (uszkodzenie mózgu)
Rzadko
kardiomiopatia
Rzadko
bezmocz
Rzadko
zakrzepica żył głębokich
Rzadko
Zwiększona aktywność amylazy
Rzadko
poniedrożność jelit
Rzadko
nadwrażliwość na światło słoneczne
Rzadko
niewydolność oddechowa
Rzadko
niedosłuch
Rzadko
Nieprawidłowy zapis EKG
Rzadko
zespół hemolityczno-mocznicowy
Rzadko
niedowład
Rzadko
pragnienie
Niezbyt często
zespół lyella – toksyczna nekroliza naskórka
Niezbyt często
hipertonia
Niezbyt często
zapalenie dróg żółciowych
Niezbyt często
utrata wzroku
Niezbyt często
plamica małopłytkowa
Niezbyt często

Działa niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)

Bardzo często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do <1/10)
Niezbyt często
(≥1/1000 do <1/100)
Rzadko
(≥1/10 000 do < 1/1000)
Bardzo rzadko
(<1/10 000)
Częstość nieznana
Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych

Inne możliwe skutki uboczne

Po podaniu miejscowym na skórę (takrolimus stosowany zewnętrznie w postaci maści) u prawie co drugiej osoby występują reakcje skórne. Bardzo często jest to pokrzywka, swędzenie, pieczenie. 

Skóra staje się bardziej podatna na zakażenia. Często ma miejsce  zapalenie mieszków włosowych, zakażenie wirusem Herpex simplex.

Często również jest zaczerwienienie, parestezje i dyzestezje (zwiększona wrażliwość skóry, pieczenie).

U niektórych osób podczas jednoczesnego stosowania i picia alkoholu dochodzi do znacznego zaczerwienienia i pieczenia skóry.

Objawy przedawkowania takrolimusu

Objawami przedawkowania mogą być drżenia mięśni, bóle głowy, letarg, pokrzywka, nudności i wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia kreatyniny w surowicy oraz azotu mocznikowego we krwi.

Skuteczną metodą odtruwania w krótkim czasie po przyjęciu leku jest płukanie żołądka lub podanie absorbenta (np. węgiel aktywowany).

Ze względu na to, że takrolimus jest dużą cząsteczką trudno rozpuszczalną w wodzie i silnie wiąże się z erytrocytami oraz białkami krwi trudno jest go wyeliminować na drodze dializy. W pojedynczych przypadkach skutki dawała hemofiltracj oraz hemodiafiltracja.

Mechanizm działania takrolimusu

Takrolimus hamuje pierwszą fazę aktywności limfocytow T.  Wiąże się z immunofiliną (białko wiążące FK).

Kompleks białek wiążących takrolimus-FK wiąże się z fosfatazą klacyneuryny i hamuje ją.

Powoduje to zahamowanie odpowiedzi proliferacyjnej komórek T. Nie dochodzi dzięki temu do transkrypcji i aktywacji genów limfokin. 

Takrolimus w leczeniu atopowego zapalenia skóry  stosowany jest miejscowo i hamuje stan zapalny. Działa również poprzez wiązanie się z receptorami steroidowymi, hamuje uwalnianie mediatorów komórek tucznych, hamuje w uszkodzonych naczyniach ekspresję selektyny E. 

Takrolimus nie hamuje syntezy kolagenu, więc nie prowadzi do atrofii skóry (jak to ma miejsce w przypadku stosowania kortykosteroidów).

Substancje czynne o tym samym mechanizmie działania

  • Cyklosporyna
  • Pimekrolimus

Wchłanianie takrolimusu

Takrolimus wchłania się z przewodu pokarmowego.

Pokarm wpływa hamująco na wchłanianie takrolimusu - na jego stopień  i szybkość. Największy wpływ ma posiłek bogaty w tłuszcze, mniej w węglowodany.

Pora posiłku również ma znaczenie. Podanie takrolimusu od razu po jedzeniu zmniejsza jego stężenie maksymalne we krwi o ponad 70% w stosunku do przyjęcia na czczo. Podanie 1,5 godziny po posiłku o 63%.

Najlepiej przyjmować takrolimus na czczo. Po podaniu doustnym dostępność biologiczna leku wynosi 20-30%, stężenie maksymalne osiąga się po 1 do 3 godzin.

Dystrybucja takrolimusu

Takrolimus po dostaniu się do układu krążenia wiąże się bardzo łatwo z erytrocytami (75%-80%) dlatego  stężenia w pełnej krwi są około 30 razy większe niż w osoczu. W osoczu takrolimus  prawie w 99% wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminami i kwaśną 1-alfa-glikoproteiną). Dystrybucja takrolimusu miedzy erytrocytami A osoczem zależy od dawki leku, hematokrytu  i Temperatury.

Następnie ze wzgledu na wysoką lipofilność podlega bardzo dobrze dystrybucji do tkanek.

Metabolizm takrolimusu

Metabolizm takrolimusu odbywa się przede wszystkim w wątrobie przez demetylację i hydroksylację z udziałem enzymów wątrobowego cytochromu 450 CYP3A4.

Jest również metabolizowany w ścianie jelita.

W wyniku tych procesów powstaje kilka metabolitów, z których jeden wykazuje szczególnie silne działanie immunosupresyjne - wykryto to in vitro - 13-demetyl takrolimus i ma on prawdopodobnie taką samą siłę działania jak takrolimus.

Wydalanie takrolimusu

Takrolimus jest eliminowany z organizmu przede wszystkim z żółcią, jego niewielka ilość (poniżej 2%) z moczem. Z organizmu wydalane są w większości metabolity tego leku. Mniej niż 1% stanowi forma niezmieniona, którą wykryto w moczu i kale. Drogi eliminacji określono poprzez znakowanie takrolimusu radioaktywnym związkiem , a następnie podanie doustnie i dożylne.

Porozmawiaj z farmaceutą
Infolinia: 800 110 110

Zadzwoń do nas jeśli potrzebujesz porady farmaceuty.
Jesteśmy dla Ciebie czynni całą dobę, 7 dni w tygodniu, bezpłatnie.

Pobierz aplikację mobilną Pobierz aplikację mobilną Doz.pl

Ikona przypomnienie o zażyciu leku.
Zdarza Ci się ominąć dawkę leku?

Zainstaluj aplikację. Stwórz apteczkę. Przypomnimy Ci kiedy wziąć lek.

Dostępna w Aplikacja google play Aplikacja appstore
Dlaczego DOZ.pl
Niższe koszta leczenia

Darmowa dostawa do Apteki
Bezpłatna Infolinia dla Pacjentów.

ikona niższe koszty leczenia
Bezpieczeństwo

Weryfikacja interakcji leków.
Encyklopedia leków i ziół

Ikona encklopedia leków i ziół
Wsparcie w leczeniu

Porady na czacie z Farmaceutą.
E-wizyta z lekarzem specjalistą.

Ikona porady na czacie z farmaceutą
Newsletter

Bądź na bieżąco z DOZ.pl

Ważne: Użytkowanie Witryny oznacza zgodę na wykorzystywanie plików cookie. Szczegółowe informacje w Regulaminie.

Zamnij