Sitagliptyna, Sitagliptinum - Zastosowanie, działanie, opis

Sitagliptyna jest pierwszym lekiem z grupy doustnych inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4).  Jest stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych. Lek ten poprawia kontrolę glikemii poprzez zależny od glukozy wzrost insuliny i spadek glukagonu.

Sitagliptynę stosuje się w monoterapii:

• w przypadku niedostatecznej kontroli  glikemii przy stosowaniu wyłącznie diety i ćwiczeń fizycznych u pacjentów z przeciwwskazaniami do stosowana metforminy lub jej nietolerancją.

Sitagliptynę stosuje się w dwuskładnikowej terapii doustnej w połączeniu z :

• metforminą, gdy dieta, ćwiczenia fizyczne oraz leczenie metforminą nie pozwalają na dostateczną kontrolę  glikemii;
• pochodną sulfonylomocznika, gdy dieta, ćwiczenia fizyczne oraz leczenie maksymalnymi tolerowanymi dawkami pochodnej sulfonylomocznika nie pozwalają na dostateczną kontrolę  glikemii oraz gdy u pacjenta przeciwwskazane jest stosowanie metforminy lub występuje nietolerancja;
• agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj. tiazolidynedionem), gdy stosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i gdy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie pozwala na dostateczną kontrolę  glikemii.

Sitagliptynę stosuje się w trójskładnikowej terapii doustnej w połączeniu z :

• pochodną sulfonylomocznika i metforminą, gdy dieta, ćwiczenia fizyczne oraz leczenie pochodną sulfonylomocznika i metforminą nie pozwalają na dostateczną kontrolę  glikemii;
• agonistą receptora PPARγ i metforminą,  gdy stosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i gdy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ i metforminą nie pozwala na dostateczną kontrolę  glikemii.

Sitagliptynę stosuje się również  jako uzupełnienie leczenia insuliną (z metforminą lub bez), gdy dieta, ćwiczenia fizyczne oraz leczenie stałą dawką insuliny nie pozwalają na dostateczną kontrolę  glikemii.

Dawka dobowa sitagliptyny wynosi 100 mg.

Sitagliptynę można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

Stosując sitagliptynę w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć zmniejszenie dotychczasowej dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, co zmniejsza ryzyko hipoglikemii.

Pominiętą dawkę sitagliptyny  należy przyjąć jak najszybciej.  Nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki dobowej.

W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (GFR ≥30 do < 45 ml/min) dawka sitagliptyny wynosi 50 mg raz na dobę.
W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (GFR ≥15 do < 30 ml/min) lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) przy GFR <15 ml/min, w tym u osób poddawanych  hemodializie lub dializie otrzewnowej, dawka sitagliptyny wynosi 25 mg raz na dobę. Sitagliptynę można przyjmować niezależnie od terminu dializy.
Przed włączeniem sitagliptyny należy ocenić czynność nerek.

W przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby należy zachować ostrożność w stosowaniu sitagliptyny ze względu na brak badań u tej grupy pacjentów. 

W przypadku osób w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawki sitagliptyny.

Sitagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z uwagi na niewystarczającą skuteczność. W grupie dzieci do lat 10 nie prowadzono badań.

Przeciwwskazaniem do przyjmowania sitagliptyny jest nadwrażliwość na tę substancję.

Sitagliptyny nie należy stosować  w cukrzycy typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy.

Stosowanie sitagliptyny wiąże się z ryzykiem wystąpienia objawów ostrego zapalenia trzustki, w tym martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki lub zgonu. Dlatego należy natychmiast odstawić lek w przypadku wysunięcia podejrzenia ostrego zapalenia trzustki i nie włączać ponownie do leczenia w przypadku potwierdzenia rozpoznania. W przypadku pacjentów z wywiadem dodatnim w kierunku zapalenia trzustki należy zachować ostrożność.

Stosowanie sitagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika może wiązać się z wystąpieniem hipoglikemii. Można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny celem zmniejszenia ryzyka hipoglikemii, nie ma takiej konieczności w przypadku leczenia skojarzonego  z metforminą lub agonistą receptora PPARγ.

W przypadku zaburzeń czynności nerek (GFR  <45 ml/min) lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) przy GFR <15 ml/min, w tym u osób poddawanych  hemodializie lub dializie otrzewnowej, konieczna jest modyfikacja dawki sitagliptyny.

Sitagliptyna może powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona). W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie sitagliptyny.

Sitagliptyna może powodować pemfigoid pęcherzowy.  W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy natychmiast przerwać stosowanie sitagliptyny.

Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Beksaroten (Bexarotene)	inne leki przeciwnowotworowe

Bortezomib może zarówno zwiększać jak i zmniejszać stężenie glukozy we krwi. Należy indywidualnie ustalić dawkę sitagliptyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bortezomib (Bortezomib)	inne leki przeciwnowotworowe

Cerytynib może zwiększać stężenie glukozy we krwi. Należy zwiększyć dawkę sitagliptyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cerytynib (Ceritinib)	inhibitory kinazy białkowej

Ciprofloksacyna może zarówno zwiększać (częściej) jak i zmniejszać stężenie glukozy we krwi. Sitagliptyna zwiększa ryzyko wystąpienia hipoglikemii powikłanej śpiączką a nawet zgonem, zwłaszcza w niewydolności nerek, w podeszłym wieku i w ciężkich infekcjach.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ciprofloksacyna (Ciprofloxacin)	fluorochinolony

Lewofloksacyna może zarówno zwiększać (częściej) jak i zmniejszać stężenie glukozy we krwi. Sitagliptyna zwiększa ryzyko wystąpienia hipoglikemii powikłanej śpiączką a nawet zgonem, zwłaszcza w niewydolności nerek, w podeszłym wieku i w ciężkich infekcjach.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Lewofloksacyna (Levofloxacin)	fluorochinolony

Moksyfloksacyna może zarówno zwiększać (częściej) jak i zmniejszać stężenie glukozy we krwi. Sitagliptyna zwiększa ryzyko wystąpienia hipoglikemii powikłanej śpiączką a nawet zgonem, zwłaszcza w niewydolności nerek, w podeszłym wieku i w ciężkich infekcjach.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Moksyfloksacyna (Moxifloxacin)	fluorochinolony

Jednoczesne stosowanie obu leków może dawać hipoglikemię.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Metamizol (Metamizole)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol

Salmeterol może osłabiać hipoglikemizujące działanie sitagliptyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Salmeterol (Salmeterol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych

Atazanawir może osłabiać hipoglikemizujące działanie sitagliptyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Atazanawir (Atazanavir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy

Formoterol może osłabiać hipoglikemizujące działanie sitagliptyny, poprzez podwyższenie stężenia glukozy we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Formoterol (Formoterol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych

Furosemid może osłabiać hipoglikemizujące działanie sitagliptyny, poprzez podwyższenie stężenia glukozy we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Furosemid (Furosemide)	leki moczopędne, diuretyk - pętlowe

Indakaterol może osłabiać hipoglikemizujące działanie sitagliptyny, poprzez podwyższenie stężenia glukozy we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Indakaterol (Indacaterol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych

Olodaterol może osłabiać hipoglikemizujące działanie sitagliptyny, poprzez podwyższenie stężenia glukozy we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Olodaterol (Olodaterol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych

Salbutamol może osłabiać hipoglikemizujące działanie sitagliptyny, poprzez podwyższenie stężenia glukozy we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Salbutamol (Salbutamol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych

Typranawir może osłabiać hipoglikemizujące działanie sitagliptyny, poprzez podwyższenie stężenia glukozy we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Typranawir (Tipranavir)	inhibitory proteazy HIV

Wilanterol może osłabiać hipoglikemizujące działanie sitagliptyny, poprzez podwyższenie stężenia glukozy we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Wilanterol (Vilanterol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych

Rysperydon może osłabiać hipoglikemizujące działanie sitagliptyny, poprzez podwyższenie stężenia glukozy we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Rysperydon (Risperidone)	neuroleptyki atypowe

Triamcynolon może osłabiać hipoglikemizujące działanie sitagliptyny, poprzez podwyższenie stężenia glukozy we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Triamcynolon (Triamcinolone)	glikokortykosteroidy

Budezonid może osłabiać hipoglikemizujące działanie sitagliptyny, poprzez podwyższenie stężenia glukozy we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Budezonid (Budesonide)	glikokortykosteroidy

Lit może osłabiać hipoglikemizujące działanie sitagliptyny, poprzez podwyższenie stężenia glukozy we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Węglan litu (Lithium carbonate)	neuroleptyki atypowe

Sitagliptyna nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak zachować ostrożność w przypadku zwiększonego ryzyka wystąpienia hipoglikemii, zawrotów głowy i senności, na przykład w  trakcie leczenia skojarzonego z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

Ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji jest niewielkie. Głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny.
Sitagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (OAT3). Transport sitagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, może być hamowany przez probenecyd.

Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, należy jednak monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną, gdyż sitagliptyna może posiadać niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi.

Sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450.

Sitagliptyna nie powoduje znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT).

Sitagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p. 

Badania na zwierzętach potwierdziły toksyczny wpływ sitagliptyny na reprodukcję. Brak jest wystarczających badań dotyczących stosowania sitagliptyny u kobiet w ciąży. Stosowanie sitagliptyny w ciąży jest niezalecane.

Badania na zwierzętach potwierdziły, że sitagliptyna przenika do mleka samic. Brak jest dostatecznych badań dotyczących przenikania sitagliptyny do mleka kobiecego. Sitagliptyna nie powinna być stosowany podczas karmienia piersią.

Badania na zwierzętach nie potwierdziły niekorzystnego wpływu na płodność zwierząt. Brak dostatecznych badań odnośnie wpływu sitagliptyny na płodność u ludzi.

Inne działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia sitagliptyną:  zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła, zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.

W leczeniu skojarzonym sitagliptyny z innymi przeciwcukrzycowymi obserwowano większą częstość niektórych działań niepożądanych:

• hipoglikemia (w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą);
• grypa (w leczeniu skojarzonym z insuliną, zarówno z metforminą, jak i bez niej);
• nudności i wymioty (w leczeniu skojarzonym z metforminą);
• wzdęcia (w leczeniu skojarzonym z metforminą lub pioglitazonem);
• zaparcia (w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą);
• obrzęki obwodowe (w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą);
• senność;
• biegunka (w leczeniu skojarzonym z metforminą);
• suchość w ustach (w leczeniu skojarzonym z insuliną, zarówno z metforminą jak i bez niej).

U dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat działania niepożądane są podobne do tych obserwowanych u dorosłych.

W zależności od przyjętej dawki  sitagliptyny obserwowano u niektórych pacjentów minimalne wydłużenie odstępu QTc, nieistotne klinicznie.

Sitagliptyna jest doustnym lekiem hipoglikemizującym należącym  do grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4).

Sitagliptyna obniża glikemię poprzez zwiększanie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie w ciągu całej doby. Ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu.  Przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy we krwi GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny oraz jej uwalnianie z komórek β trzustki (wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP).  

Leczenie sitagliptyną powoduje zwiększenie reaktywności komórek β trzustki i pobudza syntezę oraz uwalnianie insuliny. Zwiększone stężenie insuliny nasila wychwyt glukozy w tkankach, natomiast GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki α trzustki, co prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie i prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi.

W przypadku niskiego poziomu glukozy we krwi nie obserwuje się pobudzenia wydzielania insuliny oraz zahamowania uwalniania glukagonu.

Pobudzenie uwalniania insuliny ulega nasileniu wraz ze zwiększeniem stężenia glukozy we krwi powyżej wartości prawidłowych. GLP-1 nie powoduje zaburzenia właściwej  odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię.

Enzym DPP-4 powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn (GLP-1 i GIP) i  tworzy ich nieaktywne produkty. Sitagliptyna zapobiega rozkładowi hormonów GLP-1 i GIP przez DPP-4, a przez to zwiększa stężenie ich aktywnych form we krwi. Poprzez to zwiększa się uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu (uwalnianie glukagonu z komórek α trzustki) w sposób zależny od stężenia glukozy.

Prowadzi to do normalizacji poziomu glukozy we krwi. Gdy poziom glukozy we krwi zbliża się do normy, ilość wydzielanej insuliny i zahamowanie glukagonu zmniejsza się, co zapobiega „przeregulowaniu” i nadmiernemu obniżeniu poziomu cukru we krwi (hipoglikemii).

Działanie sitagliptyny prowadzi do ogólnego zwiększenia kontroli poziomu glukozy we krwi, co przejawia się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz zmniejszeniem stężenia glukozy na czczo i po posiłku.  

Sitagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie hamuje enzymów DPP-8, DPP-9.

Po podaniu doustnie sitagliptyna wchłaniana się szybko. Jej stężenie we krwi osiąga szczytowe wartości  (Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin od podania.

Bezwzględna biodostępność sitagliptyny po podaniu doustnym wynosi około 87%. Przyjmowanie  sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie ma wpływu na farmakokinetykę. 

Po podaniu dożylnym sitagliptyny w standardowej dawce średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sitagliptyna wiąże się odwracalnie z białkami osocza  w 38%.

Sitagliptyna w większości nie jest metabolizowana, w około 79% wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej.

Głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19,  2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.

Sitagliptyna jest wydalana głównie przez nerki w mechanizmie aktywnego wydzielania kanalikowego.

Po podaniu doustnym sitagliptyny około 13% podanej dawki jest wydalanej z kałem, a  87% z moczem (z czego 79% w postaci niezmienionej). 

Okres półtrwania sitogliptyny T_1/2  wynosił około 12,4h.

Sitagliptyna w minimalnym stopniu ulega kumulacji.

Klirens nerkowy wynosił około 350ml/min.