Riociguat, Riociguatum - Zastosowanie, działanie, opis

Podstawowe informacje o riociguacie

Rok wprowadzenia na rynek
2013
Substancje aktywne
riociguat
Działanie riociguatu
rozszerza naczynia krwionośne, przeciwnadciśnieniowe (hipotensyjne), obniża ciśnienie tętnicze krwi
Postacie riociguatu
tabletki powlekane
Układy narządowe
układ krwionośny (sercowo-naczyniowy)
Specjalności medyczne
Kardiologia
Rys historyczny riociguatu

Riociguat został zaaprobowany do lecznictwa w 2013 roku przez Agencję Żywności i Leków (United States Food and Drug Administration). Podmiotem odpowiedzialnym na rynku amerykańskim została firma farmaceutyczna Bayer Healthcare Pharms. W listopadzie tego samego roku substancję leczniczą zatwierdziła Szwajcarska Agencja Produktów Leczniczych Swissmedic (The Swiss Agency for Therapeutic Products). W 2014 roku pozytywną decyzję odnośnie riociguatu wydała Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency, EMA). Podmiotem odpowiedzialnym na rynku europejskim została firma Bayer Pharma AG. 

Wzór sumaryczny riociguatu

C20H19FN8O2

Spis treści

Wskazania do stosowania riociguatu

Riociguat to substancja lecznicza stosowana u osób dorosłych w leczeniu przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego (CTEPH) oraz tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). 

Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (Chronic thromboembolic pulmonary hypertension) to typ  przedwłośniczkowego nadciśnienia płucnego, w którym średnia wartość ciśnienia w tętnicy płucnej jest  większa lub równa 25 mm Hg przy prawidłowym ciśnieniu zaklinowania w tętnicy płucnej. Dodatkowo w przypadku CTEPH w tętnicach płucnych znajdują się zmiany zakrzepowo-zatorowe, nie ustępujące pod wpływem leków przeciwzakrzepowych. Riociguat stosuje się w przypadku nieoperacyjnej postaci CTEPH oraz u pacjentów z przetrwałym lub nawrotowym CTEPH po leczeniu chirurgicznym. 

Drugim wskazaniem dla riociguatu jest tętnicze nadciśnienie płucne (Pulmonary arterial hypertension) u pacjentów klasyfikowanych do grupy czynnościowej II lub III według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization). PAH charakteryzuje się wzrostem ciśnienia w tętnicach płucnych oraz stopniowym zwiększaniem naczyniowego oporu płucnego. Riociguat jest stosowany w monoterapii bądź w połączeniu z substancjami leczniczymi należącymi do grupy antagonistów receptora endoteliny. Badania skuteczności leku obejmowały tętnicze nadciśnienie płucne o etiologii idiopatycznej lub dziedzicznej oraz PAH związany z chorobami tkanki łącznej.

Dawkowanie riociguatu

Riociguat stosuje się w postaci tabletek doustnych. Można go zażywać z posiłkiem lub bez, ważne aby trzymać się ustalonego schematu dawkowania (stała pora dnia). Zwykle stosowana maksymalna dawka dobowa riociguatu wynosi 7,5 mg. Leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek leku, stopniowo zwiększając je w odstępie co 14 dni. Podczas terapii riociguatem konieczna jest ciągła kontrola ciśnienia skurczowego i rozkurczowego krwi.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby). Brak jest ustalonego profilu bezpieczeństwa riociguatu dla dzieci i młodzieży do lat 18. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u osób w podeszłym wieku, ponieważ częściej występują u nich spadki ciśnienia pod wpływem riociguatu. 

Pacjenci z zaburzeniami wątroby stopnia C według skali Child-Pugh nie mogą stosować riociguatu. W przypadku osób ze  stopniem B dawka leku musi być dobierana z dużą ostrożnością i z kontrolą parametrów wątrobowych.

Pacjenci z zaburzoną pracą nerek (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) są bardziej narażeni na spadki ciśnienia pod wpływem riociguatu.

Palacze powinni przyjmować większe dawki leku ze względu na zmniejszone stężenie leku w surowicy krwi. Po zaprzestaniu palenia konieczna jest modyfikacja dawkowania.

Przeciwskazania do stosowania riociguatu

Riociguatu nie mogą stosować pacjenci nadwrażliwi na tą substancję czynną. Riociguat jest przeciwwskazany dla kobiet w ciąży, u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh), u pacjentów z ciśnieniem skurczowym poniżej wartości 95 mm Hg w początkowej  fazie leczenia.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania riociguatu

U palaczy występuje zmniejszone stężenie riociguatu w surowicy krwi. Jeżeli podczas terapii lekiem pacjent rzuci palenie, konieczna jest modyfikacja dawkowania riociguatu.

Należy zachować dużą ostrożość podczas stosowania riociguatu u osób z zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów występuje większa ekspozycja układowa na lek, co wiąże się z nasileniem działań niepożądanych. Riociguat jest przeciwwskazany dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, określanych stopniem C według skali Child-Pugh. W przypadku zaburzeń o mniejszym nasileniu (klasa B) dawki muszą być dobierane indywidualnie dla pacjenta z dużą ostrożnością.

Brak jest badań określających bezpieczeństwo stosowania leku przez osoby dializowane. Zaburzenia czynności nerek w stopniu łagodnym i umiarkowanym zwiększają ekspozycję organizmu na lek i mogą powodować niedośnienie.

Riociguat może powodować niedociśnienie na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych. Szczególną ostrożność powinny zachować osoby przyjmujące leki na nadciśnienie tętnicze, pacjenci z hipowolemią, osoby z zaburzeniami czynności układu autonomicznego i  zwężeniem drogi odpływu lewej komory serca.

Riociguat nie jest zalecany u osób z zarostową chorobą żył płucnych, ponieważ może powodować pogorszenie stanu sercowo-naczyniowego.

Jednoczesne stosowanie riociguatu i leków przeciwzakrzepowych zwiększa ryzyko  krwawień i krwotoków. Czynnikami ryzyka są także niedawne epizody krwioplucia u pacjentów oraz przebyta operacja embolizacji tętnicy oskrzelowej.

 

Przeciwwskazania riociguatu do łączenia z innymi substancjami czynnymi

Zabronione jest prowadzenie jednoczesnej terapii riociguatem i lekami należącymi do grupy inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil).

Nie należy zażywać riociguatu oraz  azotanów i leków uwalniających tlenek azotu.

Interakcje riociguatu z innymi substancjami czynnymi

zwiększenie metabolizmu riociguatu podczas terapii łączonej z wybranymi lekami
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Abatacept (Abatacept) przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Adalimumab (Adalimumab) przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Deksametazon (Dexamethasone) glikokortykosteroidy
Golimumab (Golimumab) przeciwciała monoklonalne - przeciwreumatyczne
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) antybiotyki - INNE
nasilenie efektu hipotensyjnego
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Acebutolol (Acebutolol) antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Alfuzosyna (Alfuzosin) antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych
Aliskiren (Aliskiren) inne leki nasercowe
Amlodypina (Amlodipine) leki blokujące kanały wapniowe - działające na naczynia krwionośne
Atenolol (Atenolol) antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Awanafil (Avanafil) inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5
Benazepryl (Benazepril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Betaksolol (Betaxolol) antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Bimatoprost (Bimatoprost) prostaglandyny - okulistyka
Bisoprolol (Bisoprolol) antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Bosentan (Bosentan) antagoniści receptora endoteliny ETA
Cilostazol (Cilostazol) leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Doksazosyna (Doxazosin) antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych
Dorzolamid (Dorzolamide) inhibitory anhydrazy węglanowej
Enalapril (Enalapril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Esmolol (Esmolol) antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Furosemid (Furosemide) leki moczopędne, diuretyk - pętlowe
Kaptopril (Captopril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Karwedilol (Carvedilol) antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Klonidyna (Clonidine) agoniści receptora imidazolowego
Linezolid (Linezolid) inne leki przeciwbakteryjne
Lizynopryl (Lisinopril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Moklobemid (Moclobemide) IMAO - inhibitory monoaminooksydazy
Molsidomina (Molsidomine) inne substancje rozszerzające naczynia wieńcowe
Ramipryl (Ramipril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Sildenafil (Sildenafil) inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5
Tadalafil (Tadalafil) inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5
Teofilina (Theophylline) metyloksantyny - blokery adenozyny i fosfodiesterazy
Walsartan (Valsartan) ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II
Wardenafil (Vardenafil) inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5
obniżenie skuteczności terapeutycznej riociguatu
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Aceklofenak (Aceclofenac) NLPZ hamujące silniej COX-2 niż COX-1
Acemetacyna (Acemetacin) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Atropina (Atropine) antagoniści receptora muskarynowego
Bromokryptyna (Bromocriptine) agoniści receptorów dopaminowych
Buspiron (Buspirone) leki przeciwlękowe wpływające na przekaźnictwo serotoninergiczne
Deksibuprofen (Dexibuprofen) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Deksketoprofen (Dexketoprofen) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Desmopresyna (Desmopressin) wazopresyna i analogi
Dihydroergokrystyna (Dihydroergocristine) alkaloidy sporyszu
Dihydroergotamina (Dihydroergotamine) inne substancje przeciwmigrenowe
Doksepina (Doxepin) TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Fenoterol (Fenoterol) agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych
Flurbiprofen (Flurbiprofen) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Ibuprofen (Ibuprofen) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Indometacyna (Indomethacin) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Kabergolina (Cabergoline) agoniści receptorów dopaminowych
Ketoprofen (Ketoprofen) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Klozapina (Clozapine) neuroleptyki atypowe
Kwas acetylosalicylowy (Acetylsalicylic acid) leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Kwas salicylowy (Salicylic acid) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Metamizol (Metamizole) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Naproksen (Naproxen) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Salbutamol (Salbutamol) agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych
Diklofenak (Diclofenac) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
nasilenie działań niepożądanych leków
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Amfoterycyna B (Amphotericin b) antybiotyki przeciwgrzybicze
Baklofen (Baclofen) leki zwiotczające mięśnie o działaniu ośrodkowym o zróżnicowanym mechanizmie działania
spowolnienie metabolizmu leków podczas terapii łączonej z riociguatem
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Amiodaron (Amiodarone) leki przeciwarytmiczne - klasa III
Testosteron (Testosterone) testosteron i pochodne
spowolnienie metabolizmu riociguatu
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Amitryptylina (Amitriptyline) TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Anastrozol (Anastrozole) inne leki przeciwnowotworowe
Atorwastatyna (Atorvastatin) statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Diltiazem (Diltiazem) leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy
Etynyloestradiol (Ethinylestradiol) estrogeny naturalne i syntetyczne
Flutikazon (Fluticasone) glikokortykosteroidy
Kandesartan (Candesartan) ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II
Klopidogrel (Clopidogrel) leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Mometazon (Mometasone) glikokortykosteroidy
Montelukast (Montelukast) antagoniści receptorów leukotrienowych
Simwastatyna (Simvastatin) statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Tamoksyfen (Tamoxifen) SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego
Warfaryna (Warfarin) leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K
Werapamil (Verapamil) leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy
Zopiklon (Zopiclone) niebenzodiazepinowe leki nasenne
zwiększone stężenie riociguatu w surowicy krwi
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Atazanawir (Atazanavir) inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy
Danazol (Danazol) testosteron i pochodne
Itrakonazol (Itraconazole) przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Ketokonazol (Ketoconazole) przeciwgrzybicze pochodne imidazolu
Klarytromycyna (Clarithromycin) antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Nalokson (Naloxone) antagoniści receptora opioidowego
upośledzona eliminacja riociguatu
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine) inhibitory kalcyneuryny
Sulfasalazyna (Sulfasalazine) pochodne kwasu aminosalicylowego
wzrost ryzyka niedociśnienia ortostatycznego oraz omdleń
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Duloksetyna (Duloxetine) SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, bez działania na receptory
Lewodopa (Levodopa) DOPA i pochodne
wzrost stężenia leków we krwi podczas terapii riociguatem
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Ergotamina (Ergotamine) alkaloidy sporyszu
Haloperidol (Haloperidol) neuroleptyki klasyczne - pochodne butyrofenonu
nasilenie efektu terapeutycznego riociguatu
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Hydrochlorotiazyd (Hydrochlorothiazide) leki moczopędne, diuretyk - tiazydy i tiazydopodobne
Indapamid (Indapamide) sulfonamidy
upośledzone wchłanianie riociguatu
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Lansoprazol (Lansoprazole) IPP - inhibitory pompy protonowej
Omeprazol (Omeprazole) IPP - inhibitory pompy protonowej
Pantoprazol (Pantoprazole) IPP - inhibitory pompy protonowej

Interakcje riociguatu z pożywieniem

Posiłek nie wpływa na biodostępność leku. Badania farmakokinetyki wykazały zmniejszenie wartości stężenia maksymalnego riociguatu o 35% po zażyciu leku bezpośrednio po posiłku.

Interakcje riociguatu z alkoholem

Alkohol nasila efekt hipotensyjny (obniżający ciśnienie krwi) riociguatu.

Wpływ riociguatu na prowadzenie pojazdów

Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów szczególnie podczas pierwszych tygodni po rozpoczęciu przyjmowania riociguatu. Lek może powodować zawroty głowy które upośledzają zdolność kierowania pojazdami.

Inne rodzaje interakcji

Podczas terapii riociguatem należy unikać dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum. Ziele indukuje metabolizm leku poprzez pobudzający wpływ na enzymy cytochromu CYP3A4 i tym samym zmniejsza stężenie riociguatu we krwi.

Palenie tytoniu zmniejsza efekt terapeutyczny riociguatu, poprzez obniżenie stężenia leku w surowicy krwi.

Korzeń szałwii czerwonej Salvia miltiorrhiza oraz ziele rauwolfii żmijowej  Rauvolfia serpentina nasilają hipotensyjny efekt terpeutyczny riociguatu.

Marihuana medyczna upośledza eliminację leku, powodując wzrost stężenia riociguatu we krwi.

Wpływ riociguatu na ciążę

Riociguat jest przeciwwskazany dla kobiet w ciąży, dlatego podczas terapii lekiem zalecane jest wykonywanie testu ciążowego przez pacjentki raz w miesiącu. Konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały toksyczny wpływ riociguatu na płód. Lek zwiększał ilość resorpcji zarodków we wczesnym etapie ciąży oraz ilość poronień płodów. Pod wpływem riociguatu występowały wady rozwojowe serca u badanych szczurów.

Wpływ riociguatu na laktację

Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały przenikanie riociguatu do mleka matek karmiących. Brak jest analogicznych badań u ludzi, jednak ze względu na ryzyko pojawienia się działań niepożądanych u dziecka zaleca się przerwanie karmienia podczas terapii lekiem.

Wpływ riociguatu na płodność

Brak jest badań wpływu riociguatu na płodność u ludzi. Badania z wykorzystaniem szczurów laboratoryjnych wykazały zmniejszenie masy jąder u samców, co jednak nie powodowało wpływu na reprodukcję.

Skutki uboczne

biegunka
ból głowy
niestrawność
nudności
wymioty
zawroty głowy
obrzęk obwodowy
bóle brzucha
kołatanie serca
zaparcia
krwawienie z nosa
przekrwienie błony śluzowej nosa
niedokrwistość
Dysfagia
krwioplucie
zapalenie żołądka i jelit
niedociśnienie
rozdęcie brzucha
refluks
krwotok płucny

Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)

Bardzo często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do <1/10)
Niezbyt często
(≥1/1000 do <1/100)
Rzadko
(≥1/10 000 do < 1/1000)
Bardzo rzadko
(<1/10 000)
Częstość nieznana
Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych

Objawy przedawkowania riociguatu

Przedawkwanie riociguatu powoduje wystąpienie typowych działań niepożądanych leku. Mogą pojawić się zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności wymioty, ból brzucha), niedociśnienie oraz krwotok płucny. Opisywano przypadki śmiertelne na skutek krwotoku.

Mechanizm działania riociguatu

Riocyguat wykazuje podwójny mechanizm działania. Lek wiąże się z cząsteczką enzymu, rozpuszczalną cyklazą guanylanową (sGC) w miejscu niezależnym od tlenku azotu i indukuje działanie sGC. Dodatkowo riociguat pobudza szlak NO-sGC-cGMP poprzez stabilizację wiązania tlenku azotu z cyklazą guanylanową. Powoduje to zwiększone wytwarzanie cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) i w rezultacie prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. cGMP to cząsteczka sygnalizacyjna biorąca udział w procesach proliferacyjnych komórek śródbłonka naczyń, włóknieniu naczyń krwionośnych oraz wpływająca na utrzymywanie odpowiedniego napięcia naczyniowego i rozwój stanów zapalnych.

Wchłanianie riociguatu

Biodostępność riociguatu po podaniu doustnym wynosi 94%. Lek jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Czas potrzebny do osiągniecia maksymalnego stężenia riociguatu we krwi wynosi 90 minut. Pokarm nie wpływa na biodostępność leku, natomiast stężenie maksymalne riociguatu przyjętego po posiłku spada o 35%. Z tego względu ważne jest aby pacjent trzymał się raz przyjętego schematu dawkowania: przed lub po posiłku.

Dystrybucja riociguatu

Objętość dystrybucji riociguatu wynosi 30 litrów i jest określana jako umiarkowana. Stopień wiązania leku z białkami wynosi 95%. Riociguat wiąże się głównie z albuminami oraz kwaśną glikoproteiną alfa-1. Lek najprawdopodobniej przenika przez łożysko.

Metabolizm riociguatu

Przemiany metaboliczne riociguatu zachodzą za pośrednictwem enzymów mikrosomalnych cytochromów CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 i CYP2J2. Polegaja one na reakcjach N-demetylacji cząsteczki leku, co prowadzi do powstania metabolitów. Głównym metabolitem riociguatu jest związek określany skrótem M1, który wykazuje mniejszą aktywność farmakologiczną niż związek macierzysty. Cząsteczki M1 ulegają połączeniu z kwasem glukuronowym tworząc nieaktywne biologicznie N-glukuroniany.

Wydalanie riociguatu

Okres półtrwania riociguatu u osób zdrowych wynosi 7 godzin, natomiast dla pacjentów z nadciśnieniem płucnym 12 godzin. Lek jest eliminowany z organizmu wraz z moczem (40%) i z kałem (53%). Wydalane są głównie metabolity riociguatu, natomiast riociguat w postaci związku macierzystego znajduje się w niewielkich ilościach w moczu (4-19%) i w nieco większym stężeniu w kale ( 9-44%).

Porozmawiaj z farmaceutą
Infolinia: 800 110 110

Zadzwoń do nas jeśli potrzebujesz porady farmaceuty.
Jesteśmy dla Ciebie czynni całą dobę, 7 dni w tygodniu, bezpłatnie.

Pobierz aplikację mobilną Pobierz aplikację mobilną Doz.pl

Ikona przypomnienie o zażyciu leku.
Zdarza Ci się ominąć dawkę leku?

Zainstaluj aplikację. Stwórz apteczkę. Przypomnimy Ci kiedy wziąć lek.

Dostępna w Aplikacja google play Aplikacja appstore
Dlaczego DOZ.pl
Niższe koszta leczenia

Darmowa dostawa do Apteki
Bezpłatna Infolinia dla Pacjentów.

ikona niższe koszty leczenia
Bezpieczeństwo

Weryfikacja interakcji leków.
Encyklopedia leków i ziół

Ikona encklopedia leków i ziół
Wsparcie w leczeniu

Porady na czacie z Farmaceutą.
E-wizyta z lekarzem specjalistą.

Ikona porady na czacie z farmaceutą
Newsletter

Bądź na bieżąco z DOZ.pl

Ważne: Użytkowanie Witryny oznacza zgodę na wykorzystywanie plików cookie. Szczegółowe informacje w Regulaminie.

Zamnij