Encyklopedia leków

Regorafenib, Regorafenib, Regorafenibum - zastosowanie, działanie, opis

Podstawowe informacje o regorafenibie

Rok wprowadzenia na rynek
2012
Substancje aktywne
regorafenib
Działanie regorafenibu
przeciwnowotworowe (cytostatyczne, cytotoksyczne)
Postacie regorafenibu
tabletki powlekane
Układy narządowe
układ pokarmowy (trawienny)
Specjalności medyczne
Choroby wewnętrzne, Gastroenterologia, Geriatria, Onkologia i hematologia dziecięca, Onkologia kliniczna, Proktologia
Rys historyczny regorafenibu

Pierwszy lek zawierający związek został dopuszczony do obrotu w 2012 roku na terenie Stanów Zjednoczonych. Rok później szwajcarski Swissmedic również wydał pozwolenie do stosowania regorafenibu w lecznictwie. W tym samym roku lek uzyskał rejestracje na terenie Unii Europejskiej.

Wzór sumaryczny regorafenibu

C21H15ClF4N4O3

Spis treści

Wskazania do stosowania regorafenibu

Regorafenib jest lekiem przeciwnowotworowym, stosowanym u osób dorosłych w terapii:

  • raka wątrobokomórkowego u pacjentów uprzednio leczonych sorafenibem;
  • przerzutowego lub nieoperacyjnego nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego w progresji bądź u osób, które nie tolerowały leczenia imatynibem i sunitynibem;
  • raka jelita grubego z przerzutami.

Dawkowanie regorafenibu

Regorafenib przyjmowany jest doustnie, najlepiej po spożyciu lekkiego posiłku o całkowitej zawartości tłuszczu wynoszącej około 30%. Lek stosowany jest zwykle przez 3 tygodnie po czym następuje tydzień przerwy.

Stosowane ilości związku są zależne od odpowiedzi na leczenie oraz ciężkości występujących działań niepożądanych. Dawkę regorafenibu modyfikuje się stopniowo.

Zwykle podawane ilości leku osobom dorosłym wynoszą od 80 mg do 160 mg na dobę.

Ze względu na metabolizm wątrobowy leku, regorafenibu nie powinno się podawać pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Przeciwskazania do stosowania regorafenibu

Przeciwwskazaniem do podawania związku jest występowanie reakcji nadwrażliwości na regorafenib.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania regorafenibu

Podczas leczenia regorafenibem obserwowano zaburzenia pracy wątroby, nieprawidłowe testy odzwierciedlające jej funkcjonowanie, a także uszkodzenia wątroby, które dla niektórych pacjentów okazało się śmiertelne. Hepatotoksyczność leku częściej obserwowana była u rasy żółtej, zwłaszcza u Japończyków, w porównaniu do rasy kaukaskiej. Zaleca się wykonywanie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz co dwa tygodnie w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, a w późniejszym okresie terapii przynajmniej raz na 4 tygodnie. Jeśli u pacjentów pojawią się objawy bądź wyniki wskazujące na zaburzenia czynności wątroby należy obserwować pacjenta oraz w razie potrzeby modyfikować stosowane dawki związku.

Osoby z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcjonowania wątroby należy wnikliwie obserwować pod kątem nasilenia działań niepożądanych leku w tym hepatotoksyczności. Regorafenib podlega metabolizmowi wątrobowemu, u pacjentów z nieprawidłową funkcją wątroby istnieje ryzyko zmian w metabolizmie leku.

Podczas leczenia regorafenibem obserwowano pojawianie się ciężkich zakażeń, w tym śmiertelnych. Pacjentów należy chronić przed ogniskami zakażeń, w razie wystąpienia infekcji zaleca się rozważenie przerwania terapii związkiem.

Substancja zwiększa prawdopodobieństwo pojawienia się krwawień, w niektórych przypadkach prowadziły one do zgonu. Na to działanie niepożądane bardziej narażeni są pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe oraz z  innymi schorzeniami, które predysponują do wystąpienia krwawienia. Zaleca się wykonanie badań przesiewowych w kierunku żylaków przełyku, przed rozpoczęciem podawania regorafenibu. Jeśli w trakcie terapii pojawi się silne krwawienie lub krwotok, należy rozważyć przerwanie leczenia związkiem.

W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego bądź przetok w jego obrębie, zaleca się przerwanie stosowania leku. Działania te obserwowano w trakcie leczenia związkiem, ale wiadomo także, że pacjenci z nowotworami przewodu pokarmowego są bardziej narażenie na pojawienie się poważnych uszkodzeń w obrębie przewodu pokarmowego.

Należy zachować ostrożność w przypadku podawania substancji pacjentom ze schorzeniami serca takimi jak niewydolnością mięśnia sercowego, chorobą wieńcową oraz po zawale serca. W trakcie leczenia obserwowano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego, w tym ze skutkiem śmiertelnym. Jeśli podczas leczenia pojawią się objawy niedokrwienia zaleca się rozważenie przerwania terapii.

Stosowanie regorafenibu wiąże się z ryzykiem pojawienia się nadciśnienia tętniczego. Przed rozpoczęciem terapii zaleca się przeprowadzenie badań w kierunku stwierdzenia lub wykluczenia hipertensji. Pacjentów z nadciśnieniem należy leczyć zgodnie z przyjętymi standardami terapeutycznymi dotyczących farmakoterapii nadciśnienia tętniczego. Jeśli w trakcie podawania regorafenibu wystąpi nadciśnienie, które mimo leczenia będzie się utrzymywać zaleca się przerwanie lub zmniejszenie dawki leku. W przypadku pojawienia się przełomu nadciśnieniowego, terapia związkiem powinna zostać zakończona.

Należy zachować ostrożność podając substancję pacjentom z nadciśnieniem, gdyż choroba ta sprzyja pojawianiu się tętniaków oraz rozwarstwienia tętnicy w trakcie leczenia regorafenibem. Ryzyko pojawienia się powyższych skutków ubocznych istnieje także u osób bez stwierdzonego nadciśnienia w wywiadzie.

W trakcie terapii może u pacjentów może pojawić się zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, objawiający się bólami głowy, drgawkami, zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami widzenia oraz ewentualnym nadciśnieniem. Zespół ten powinien być potwierdzony wykonaniem odpowiednich badań obrazowych. Jeśli podczas leczenia wystąpiło PRES, zaleca się zaprzestanie podawania regorefenibu.

Substancja posiada właściwości przeciwangiogennne, dlatego może zakłócać bądź hamować prawidłowe gojenie ran. W razie przeprowadzania zabiegów chirurgicznych należy na jakiś czas przerwać terapię związkiem. Leczenie można wznowić po klinicznej ocenie procesu gojenia lub wygojenia ran.

Najczęstszymi powikłaniami dermatologicznymi w trakcie podawania regorafenibu obejmują wysypki oraz zespół ręka-stopa, przy czym występował on częściej u osób pochodzenia azjatyckiego, zwłaszcza u Japończyków. W przypadku pojawienia się tego zespołu można stosować naprzemiennie preparaty keratolityczne oraz produkty nawilżające. W celach profilaktycznych należy stosować wkładki do obuwia i rękawice aby zapobiec nadmiernemu uciskowi na stopy i dłonie.

Podawanie leku wiąże się z możliwością wystąpienia zaburzeń metabolicznych oraz elektrolitowych, które najczęściej miały charakter łagodny i umiarkowany. Leczenie powyższych powikłań powinno odbywać się zgodnie z przyjętymi standardami medycznymi. W razie ich uporczywego, nieprzemijającego charakteru zaleca się rozważenie zmniejszenie stosowanej ilości leku lub przerwanie terapii regorafenibem.

Osoby chore na raka wątrobowokomórkowego, przed rozpoczęciem podawania substancji, uprzednio byli leczeni sorafenibem. Nie wiadomo w jakim stopniu regorafenib będzie skuteczny u pacjentów, którzy tolerują tylko niskie dawki sorafenibu lub musieli przerwać leczenie w wyniku pojawienia się toksyczności spowodowanej tym lekiem.

Interakcje regorafenibu z innymi substancjami czynnymi

Wzrost ryzyka obniżenia tempa metabolizmu regorafenibu i w konsekwencji nasilenia się jego działań niepożądanych.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Erytromycyna (Erythromycin) antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Indynawir
Itrakonazol (Itraconazole) przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Ketokonazol (Ketoconazole) przeciwgrzybicze pochodne imidazolu
Klarytromycyna (Clarithromycin) antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Rytonawir (Ritonavir) inhibitory proteazy HIV
Wzrost ryzyka przyśpieszenia tempa metabolizmu regorafenibu i obniżenie jego skuteczności terapeutycznej.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) inne leki przeciwpadaczkowe
Fenytoina (Phenytoin) leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów
Karbamazepina (Carbamazepine) leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) antybiotyki - INNE
Ryzyko wzrostu stężenia w osoczu irynotekanu i możliwość nasilenia się jego działań niepożądanych.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Irynotekan (Irinotecan) inne leki przeciwnowotworowe
Możliwy wzrost stężenia w osoczu leków będącymi substratami dla BCRP.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Atorwastatyna (Atorvastatin) statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Fluwastatyna (Fluvastatin) statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Metotreksat (Methotrexate) antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego)
Rosuwastatyna (Rosuvastatin) statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Ryzyko obniżenia wchłaniania oraz wchłaniania zwrotnego regorafenibu oraz jego metabolitów.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Kolesewelam (Colesevelam) substancje wiążące kwasy żółciowe
Wzrost ryzyka zmniejszenia ekspozycji na metabolity regorafenibu.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Neomycyna (Neomycin) aminoglikozydy

Interakcje regorafenibu z pożywieniem

Spożywanie soku grejpfrutowego zwiększa ryzyko nasilenia się działań niepożądanych leku przez obniżanie jego tempa metabolizmu prowadzącego do wzrostu stężenia regorafenibu w osoczu.

Wpływ regorafenibu na prowadzenie pojazdów

Niektóre objawy niepożądane takie jak drżenia, zawroty głowy mogą wpływać negatywnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Inne rodzaje interakcji

Stosowanie związku łącznie z alkoholowymi wyciągami dziurawca może indukować metabolizm regorafenibu i zmniejszać jego skuteczność kliniczną. Nie zaleca się jednoczesnego podawania tych dwóch substancji.

Wpływ regorafenibu na ciążę

Opierając się na mechanizmie działania związku oraz eksperymentach przeprowadzonych na zwierzętach, ustalono, że regorafenib może uszkadzać zarodek oraz  płód ludzki. W związku z tym, że nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania substancji w okresie ciąży oraz na wysokie ryzyko dla zarodka/płodu, podczas terapii  oraz przez minimum 2 miesiące od jej zakończenia, pacjentki oraz ich partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.  Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o wpływie leku na rozwój ciąży.

Dopuszcza się podanie regorafenibu kobiecie ciężarnej, jeśli korzyści z terapii przewyższają ryzyko dla zarodka/płodu, ale tylko po zaakceptowaniu tego ryzyka przez przyszłą matkę.

Decyzję o stosowaniu regorafenibu podczas ciąży podejmuje lekarz.

Wpływ regorafenibu na laktację

Substancja oraz jej metabolity przenikają do mleka samic szczura. Nie wiadomo, czy takie samo zjawisko zachodzi u ludzi. Regorafenib może zaburzać wzrost oraz rozwój oseska. Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych, które mogą się pojawić u dziecka karmionego piersią przez matkę zażywającą związek, nie zaleca się karmienia naturalnego w trakcie terapii oraz przez minimum dwa tygodnie po jej zakończeniu.

Wpływ regorafenibu na płodność

Regorafenib powodował bezpłodność u samic oraz samców w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach. Postuluje się, że związek może mieć negatywny wpływ na płodność u ludzi.

Skutki uboczne (podanie doustne)

gorączka
Bardzo często
biegunka
Bardzo często
wymioty
Bardzo często
wysypka
Bardzo często
hiperbilirubinemia
Bardzo często
zwiększenie aktywności aminotransferaz
Bardzo często
zapalenie jamy ustnej
Bardzo często
uczucie zmęczenia
Bardzo często
zmniejszenie apetytu
Bardzo często
małopłytkowość
Bardzo często
nadciśnienie tętnicze
Bardzo często
nudności
Bardzo często
Krwotok
Bardzo często
ból
Bardzo często
osłabienie
Bardzo często
zmniejszenie masy ciała
Bardzo często
niedokrwistość
Bardzo często
Dysfonia
Bardzo często
zapalenie błon śluzowych
Bardzo często
zakażenia
Bardzo często
zespół ręka-stopa
Bardzo często
hiponatremia
Często
leukopenia
Często
łysienie
Często
odwodnienie
Często
skurcze mięśni
Często
suchość błony śluzowej jamy ustnej
Często
suchość skóry
Często
zaburzenia smaku
Często
neuropatia obwodowa
Często
hipomagnezemia
Często
Zwiększona aktywność amylazy
Często
Hiperurykemia
Często
nieżyt żołądka
Często
hipokaliemia
Często
Niedoczynność tarczycy
Często
zwiększenie aktywności lipazy
Często
białkomocz
Często
hipofosfatemia
Często
ból głowy
Często
drżenie
Często
zaburzenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)
Często
hipokalcemia
Często
wysypka złuszczająca
Często
nieżyt jelit
Często
niedokrwienie serca
Rzadko
Przełom nadciśnieniowy
Rzadko
zawał serca
Rzadko
perforacja przewodu pokarmowego
Rzadko
przetoka
Rzadko
zapalenie trzustki
Rzadko
rumień wielopostaciowy
Rzadko
zaburzenia paznokci
Rzadko
reakcje nadwrażliwości
Rzadko
ciężkie uszkodzenie wątroby
Rzadko
zespół Stevensa-Johnsona
Niezbyt często
martwica toksyczno-rozpływna naskórka
Niezbyt często
rak kolczystokomórkowy skóry
Niezbyt często
zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
Niezbyt często
tętniak
Bardzo rzadko
rozwarstwienie tętnicy
Bardzo rzadko

Działa niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)

Bardzo często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do <1/10)
Niezbyt często
(≥1/1000 do <1/100)
Rzadko
(≥1/10 000 do < 1/1000)
Bardzo rzadko
(<1/10 000)
Częstość nieznana
Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych

Objawy przedawkowania regorafenibu

Podczas podawania zbyt dużych dawek leku obserwowano stany zapalne błon śluzowych, suchość w jamie ustnej, dysfonię, obniżenie apetytu, biegunkę, zmiany skórne, zmęczenie oraz nadciśnienie tętnicze

Mechanizm działania regorafenibu

Regorafenib jest lekiem przeciwnowotworowym będącym inhibitorem kinaz białkowych.

Mechanizm działania związku opiera się na hamowaniu wewnątrzbłonowych kinaz, struktur, które regulują wiele fizjologicznych procesów w komórce. Jednakże enzymy te, zwłaszcza zmutowane mogą także odpowiadać za nowotworzenie komórkowe, wzrost guza, angiogenezę oraz tworzenie przerzutów, a także oporność komórek nowotworowych na leczenie. Inhibicja kinaz białkowych prowadzi do hamowania wzrostu zmian nowotworowych oraz procesu angiogenezy.

Substancje czynne o tym samym mechanizmie działania

  • Afatynib
  • Aksytynib
  • Alektynib
  • Bosutinib
  • Brygatynib
  • Cerytynib
  • Dabrafenib
  • Dasatynib
  • Enkorafenib
  • Erlotynib
  • Ewerolimus
  • Gefitynib
  • Ibrutynib
  • Imatynib
  • Kabozantynib
  • Kobimetynib
  • Kryzotynib
  • Nilotynib
  • Nintedanib
  • Palbocyklib
  • Pazopanib
  • Ponatynib
  • Ruksolitynib
  • Rybocyklib
  • Sorafenib
  • Trametynib
  • Wandetanib
  • Wemurafenib

Wchłanianie regorafenibu

Biodostępność substancji wynosi od 69% do 83%. Stężenie maksymalne osiągane jest po 3-4 godzin od zażycia leku. Optymalne wchłanianie leku było obserwowane po zażyciu związku po lekkim posiłku z małą zawartością tłuszczu.

Dystrybucja regorafenibu

Związek wiąże się z białkami osoczowymi w ponad 99%, podobnie jak jego metabolity. Regorafenib podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu.

Metabolizm regorafenibu

Przemiany leku odbywają się w wątrobie. W metabolizm związku zaangażowana jest izoforma CYP3A4 cytochromu p-450 oraz enzym UGT1A9. W wyniku przemian powstają czynne metabolity regorafenibu-M-2 oraz M-5. Substancje te są substratami dla glikoproteiny P, z kolei związek macierzysty jest inhibitorem tego białka. Stężenie czynnych metabolitów może ulec zmianie na skutek ich krążenia jelitowo-wątrobowego i ich przemian w świetle jelit.

Regorafenib oraz jego metabolity są inhibitorami UGT1A1 i UGT1A9.

U osób z ciężką niewydolnością wątroby, ekspozycja na lek może być zwiększona.

Wydalanie regorafenibu

Substancja oraz jej metabolity w większym stopniu wydalane są wraz z kałem (około 70%). Pozostała część usuwana jest na drodze nerkowej, głownie w postaci glukuronidów. Okres półtrwania regorafenibu wynosi średnio 28 godzin, M-2 25 godzin, a związku M-5 około 51 godzin.

Porozmawiaj z farmaceutą
Infolinia: 800 110 110

Zadzwoń do nas jeśli potrzebujesz porady farmaceuty.
Jesteśmy dla Ciebie czynni całą dobę, 7 dni w tygodniu, bezpłatnie.

Pobierz aplikację mobilną Pobierz aplikację mobilną Doz.pl

Ikona przypomnienie o zażyciu leku.
Zdarza Ci się ominąć dawkę leku?

Zainstaluj aplikację. Stwórz apteczkę. Przypomnimy Ci kiedy wziąć lek.

Dostępna w Aplikacja google play Aplikacja appstore
Dlaczego DOZ.pl
Niższe koszta leczenia

Darmowa dostawa do Apteki
Bezpłatna Infolinia dla Pacjentów.

ikona niższe koszty leczenia
Bezpieczeństwo

Weryfikacja interakcji leków.
Encyklopedia leków i ziół

Ikona encklopedia leków i ziół
Wsparcie w leczeniu

Porady na czacie z Farmaceutą.
E-wizyta z lekarzem specjalistą.

Ikona porady na czacie z farmaceutą
Newsletter

Bądź na bieżąco z DOZ.pl

Ważne: Użytkowanie Witryny oznacza zgodę na wykorzystywanie plików cookie. Szczegółowe informacje w Regulaminie.

Zamnij