Warfaryna, Warfarinum - Zastosowanie, działanie, opis

Warfaryna jest lekiem przeciwzakrzepowym, który hamuje zależną od witaminy K syntezę czynników krzepnięcia (II, VII, IX, X). Warfarynę stosuje się w celu leczenia i zapobiegania zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Jest również lekiem z wyboru u pacjentów z migotaniem i trzepotaniem przedsionków oraz protezowaniem zastawek serca, którzy doświadczyli powikłań zakrzepowo–zatorowych lub należą do grupy ryzyka ich wystąpienia. Warfarynę stosuje się również, aby zmniejszyć ryzyko ponownego zawału mięśnia sercowego i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Warfarynę stosuje się doustnie, o stałej porze, co zapewnia względnie stałą redystrybucję w organizmie.

Leczenie prowadzone jest pod kontrolą INR (znormalizowany wskaźnik aktywności protrombiny, ang. International Normalized Ratio). U większości chorych wystarczające jest utrzymanie wartości INR 2-3. Wydłużenie wartości INR do 2,5-3,5 może być wskazane u pacjentów z wszczepionymi sztucznymi zastawkami serca albo w razie wystąpienia epizodów zakrzepowych.

Efekt terapeutyczny warfaryny zostaje osiągnięty w ciągu 5-7 dni od momentu przyjęcia pierwszej dawki leku. Dawka podtrzymująca ustalana jest z lekarzem indywidualnie i zależy od wieku, masy ciała i chorób towarzyszących (zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby).

Lek został zarejestrowany w Polsce w dawkach 3 mg i 5 mg.

Podsumowując, warfaryna jest lekiem trudnym w dawkowaniu. Ze względu na zmienną osobniczo wrażliwość dawkowanie ustala się indywidualnie. Jest ono stopniowo dostosowywane do potrzeb pacjenta, pod wpływem licznych pomiarów wskaźnika INR.

Przeciwwskazaniem do leczenia warfaryną jest ciąża, a także nie zaleca się jej stosowania u kobiet planujących ciążę. Warfaryna nie jest zalecana u chorych z ciężką niewydolnością i marskością wątroby, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym oraz tendencją do częstych upadków wynikających z chorób neurologicznych. Jest również przeciwwskazana u pacjentów z tendencją do krwawień (hemofilie, małopłytkowość, zaburzenia czynności płytek). Wśród przeciwwskazań można wyróżnić również:

• krwawienia wewnątrzczaszkowe oraz stany predysponujące do takich krwawień (tętniaki tętnic mózgowych);
• zabiegi chirurgiczne oka lub w obrębie ośrodkowego układu nerwowego;
• infekcyjne zapalenie wsierdzia;
• otępienie, psychozy, alkoholizm;
• równoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego;
• nadwrażliwość na warfarynę.

Podczas stosowania warfaryny równocześnie z niektórymi lekami, suplementami diety i preparatami ziołowymi istnieje duże ryzyko interakcji. Zalecane jest monitorowanie działania warfaryny na organizm człowieka w czasie i po zakończeniu stosowania innych preparatów łącznie w warfaryną.

Dawkowanie warfaryny zależy od zmienności genetycznej i cech klinicznych pacjenta (wzrost, waga, wiek). Dawkę oraz wszelkie zmiany sposobu dawkowania zawsze należy skonsultować z lekarzem.

Leczenie warfaryną nie jest zalecane u noworodków. Istnieje ryzyko jednoczesnego występowania niedoboru witaminy K.

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność w trakcie stosowania warfaryny. U osób starszych metabolizm jest wolniejszy, co może prowadzić do nadmiernego działania terapeutycznego leku.

W czasie przyjmowania warfaryny nie należy zmieniać nawyków żywieniowych (diety restrykcyjne, dieta wegetariańska). Zawartość witaminy K w żywności ma wpływ na leczenie warfaryną. 

W przypadku pacjentów z nadczynnością tarczycy, gorączką, niewydolnością krążeniową lub umiarkowaną niewydolnością wątroby działanie warfaryny może ulec zwiększeniu. W przypadku niedoczynności tarczycy działanie może być mniejsze. Należy poinformować lekarza o wszystkich chorobach współistniejących.

Regularnie należy przeprowadzać badania krwi, aby monitorować wskaźnik krzepnięcia krwi.

Należy poinformować lekarza dentystę, że pacjent przyjmuje warfarynę.

Leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną jest trudne, ponieważ wchodzi ona w liczne interakcje z lekami, suplementami diety jak i żywnością. Warfaryny nie należy łączyć z kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem. Obie substancje czynne zastosowane razem mogą wywołać u pacjentów niebezpieczne krwawienia.

Ponadto, jeśli pacjent wymaga leczenia przeciwbólowego, zaleca się stosowanie paracetamolu lub opioidów. Udowodniono, że wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne (ibuprofen, naproksen, ketoprofen) zwiększają działanie warfaryny i nasilają ryzyko wystąpienia krwawień.

Trzeba również zwrócić uwagę na inne interakcje warfaryny z lekami. Na nasilone działanie warfaryny mają wpływ między innymi: amiodaron (lek antyarytmiczny), amoksycyklina (lek przeciwbakteryjny), ketokonazol (lek przeciwgrzybiczy), digoksyna (lek stosowany w chorobach serca), omeprazol (lek stosowany w chorobach żołądka i jelit), fenofibrat (lek zmniejszający stężenia lipidów) oraz witamina A i witamina E.

Niektóre leki mogą zmniejszać lub hamować metabolizm wątrobowy warfaryny. Do tej grupy terapeutycznej należą na przykład leki przeciwpadaczkowe i przeciwgruźlicze.

Warfaryna może nasilać działanie doustnych leków hipoglikemizujących (obniżających poziom cukru) z grupy pochodnych sulfonylomocznika.

Jak wynika z powyższego, należy zwracać uwagę na przyjmowane leki w czasie terapii warfaryną. Nawet niewielkie zmiany w stężeniu tej substancji czynnej mogą mieć poważne skutki kliniczne dla chorego.

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amiodaron (Amiodarone)	leki przeciwarytmiczne - klasa III

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amoksycylina (Amoxicillin)	penicyliny wrażliwe na beta-laktamazę

Hamowanie metabolizmu, wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Erytromycyna (Erythromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy

Hamowanie metabolizmu, wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Klarytromycyna (Clarithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy

Hamowanie metabolizmu, wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Flukonazol (Fluconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ketokonazol (Ketoconazole)	przeciwgrzybicze pochodne imidazolu

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Allopurynol (Allopurinol)	substancje hamujące syntezę kwasu moczowego - inhibitory oksydazy ksantynowej

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Digoksyna (Digoxin)	glikozydy nasercowe

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Propranolol (Propranolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Omeprazol (Omeprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Simwastatyna (Simvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Lowastatyna (Lovastatin (monacolin k, mevinolin))	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenofibrat (Fenofibrate)	fibraty

Nasilenie krwawień, zwiększenie INR.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kwas acetylosalicylowy (Acetylsalicylic acid)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek

Zmniejszenie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe

Zmniejszenie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Spironolakton (Spironolactone)	leki moczopędne, diuretyki - oszczędzające potas - antagoniści aldosteronu

Zmniejszenie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Witamina C (Kwas askorbinowy) (Ascorbic acid (vitamin c))	witamina C

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Propafenon (Propafenone)	leki przeciwarytmiczne - klasa I

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Azytromycyna (Azithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cefaleksyna (Cefalexinum)	cefalosporyny I generacji

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cefamandol (Cefamandole)	cefalosporyny II generacji

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cefoperazon (Cefoperazone)	cefalosporyny III generacji

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cefuroksym (Cefuroxime)	cefalosporyny II generacji

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Detreomycyna (Chloramfenikol) (Chloramphenicol)	antybiotyki - INNE

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ciprofloksacyna (Ciprofloxacin)	fluorochinolony

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Doksycyklina (Doxycycline)	antybiotyki tetracyklinowe - tetracykliny

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Izoniazyd (Isoniazid)	substancje stosowane w leczeniu gruźlicy

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Lewofloksacyna (Levofloxacin)	fluorochinolony

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Moksyfloksacyna (Moxifloxacin)	fluorochinolony

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Norfloksacyna (Norfloxacin)	fluorochinolony

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ofloksacyna (Ofloxacin)	fluorochinolony

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Roksytromycyna (Roxithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tetracyklina (Tetracyline)	antybiotyki tetracyklinowe - tetracykliny

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Itrakonazol (Itraconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu

Wzmocnienie działania warfaryny. Warfaryna wchodzi w interakcję z mikonazolem również w postaci żelu doustnego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Mikonazol (Miconazole)	przeciwgrzybicze pochodne imidazolu

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fluwastatyna (Fluvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kapecytabina (Capecitabine)	antymetabolity pirymidyny

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklofosfamid (Cyclophosphamide)	cytostatyki alkilujące

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Etopozyd (Etoposide)	inne cytostatyki pochodzenia naturalnego

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fluorouracyl (Fluorouracil)	antymetabolity pirymidyny

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Flutamid (Flutamide)	inne leki przeciwnowotworowe

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ifosfamid (Ifosfamide)	cytostatyki alkilujące

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Leflunomid (Leflunomide)	selektywne leki immunosupresyjne

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Mesna (Mesna (mercaptoethanesulfonic acid; coenzyme m))	VARIA / INNE

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Metotreksat (Methotrexate)	antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego)

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tamoksyfen (Tamoxifen)	SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tegafur (Tegafur)	antymetabolity, analogi puryn

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Trastuzumab (Trastuzumab)	przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kodeina (Codeine)	agoniści receptora opioidowego

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Disulfiram (Disulfiram)	substancje stosowane w leczeniu alkoholizmu

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fluwoksamina (Fluvoxamine)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów

Wzmocnienie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kwas walproinowy (Valproic acid)	inne leki przeciwpadaczkowe

Zmniejszenie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kloksacylina (Cloxacillin)	penicyliny oporne na beta-laktamazę

Zmniejszenie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin))	antybiotyki - INNE

Zmniejszenie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe

Zmniejszenie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Prymidon (Primidone)	barbiturany i pochodne

Zmniejszenie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny

Zmniejszenie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Merkaptopuryna (Mercaptopurine)	antymetabolity, analogi puryn

Zmniejszenie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Mesalazyna (Mesalazine)	pochodne kwasu aminosalicylowego

Zmniejszenie działania warfaryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Trazodon (Trazodone)	SARI - selektyne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, dodatkowo blokujące receptor dla serotoniny

Warfaryna jest antagonistą witaminy K. Spożywanie produktów spożywczych bogatych w tę witaminę może osłabić, a nawet całkowicie znieść działanie przeciwzakrzepowe leku. Najobfitszymi źródłami witaminy K są: awokado, brokuły, brukselka, kapusta, owoc kiwi, pietruszka, groszek lub liście szpinaku (w ilościach powyżej 250 g). Spożywanie tych pokarmów w trakcie terapii warfaryną powinno być jak najbardziej równomierne.

Ukazały się również doniesienia o interakcji soku żurawinowego z warfaryną. Składniki soku mogą powodować wzrost stężenia warfaryny w plazmie, a w konsekwencji jej aktywności przeciwzakrzepowej.

Jak wspominano, sok oraz wyroby z żurawiny mogą zwiększać działanie warfaryny. Podobnie sok grejpfrutowy i wilcza jagoda zwiększają wartość INR poprzez hamowanie metabolizmu warfaryny. Podczas stosowania leku zalecane jest unikanie tych produktów.

Czosnek i cebula zwiększają ryzyko wystąpienia krwawienia wskutek zahamowania agregacji płytek krwi. Podobne działanie może wykazywać imbir.

Chinina zawarta w popularnych tonikach do picia również zwiększa działanie warfaryny.

Nie należy łączyć warfaryny i alkoholu ze względu na nasilenie działania leku, co może prowadzić do ryzyka wystąpienia groźnych dla życia chorego krwotoków.

Warfaryna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Istnieje wiele preparatów ziołowych zawierających pochodne kumaryny, które nasilają działanie warfaryny. Należą do nich: miłorząb japoński, czosnek zwyczajny, arcydzięgiel chiński, kozieradka, pieprzowiec roczny, nasiona rumianku, lucerna, anyż, seler, natka pietruszki, chrzan, lukrecja, kasztanowiec zwyczajny i czerwona koniczyna. Regularne ich stosowanie zwiększa wartość współczynnika INR u chorych. 

Z kolei jednoczesne przyjmowanie preparatów z dziurawca zwyczajnego zmniejsza działanie tego leku. Ma to związek z indukowaniem przez dziurawiec aktywności enzymów metabolizujących. Działanie to utrzymuje się nawet do 2 tygodni od momentu zaprzestania stosowania preparatów z dziurawcem.

Szczególną uwagę należy zwrócić na osoby palące papierosy. Zazwyczaj ta grupa pacjentów wymaga nieco wyższej dawki warfaryny w porównaniu do osób niepalących. Jeśli nałogowy palacz zdecyduje się na rzucenie palenia, zaleca się monitorowanie INR i ponowne dostosowanie dawki leku.

Warfaryna należy do grupy leków o znaczącym działaniu na płód. Lek przenika przez łożysko. W pierwszym trymestrze ciąży może dojść do zniekształcenia twarzy (hipoplazja kości nosa, czyli zapadnięcie nasady nosa) i szkieletu. W drugim trymestrze ciąży najczęściej dochodzi do uszkodzenia Ośrodkowego Układu Nerwowego (OUN). W trzecim trymestrze ciąży istnieje ryzyko krwawienia i wylewów do OUN podczas porodu. Podsumowując, jeśli jest to możliwe nie zaleca się stosowania warfaryny w czasie trwania ciąży.

Warfaryna nie przenika do mleka matki karmiącej. Podczas leczenia warfaryną można karmić piersią.

W zależności od przyjętej dawki warfaryny, mogą wystąpić objawy krwawienia z narządów. Stopień nasilenia objawów jest zróżnicowany. W niektórych przypadkach występują drobne krwawienia z błon śluzowych lub krwiomocz. W wyniku znaczącego zatrucia może dojść do:

• krwioplucia;
• smolistych stolców;
• krwawych wymiotów;
• zasinień;
• wybroczyn;
• krwotoków wewnątrzczaszkowych;
• wstrząsu krwotocznego.

Podsumowując, wszystkie objawy związane są z zaburzeniami krzepnięcia krwi.

Warfaryna jest antagonistą witaminy K, która odgrywa istotną rolę w biosyntezie czynników krzepnięcia II, VII, IX i X oraz białka C i S. Mechanizm działania substancji polega na blokowaniu cyklu przemian witaminy K w wyniku hamowania reduktaz epoksydowej i chinowej. Jest to grupa enzymów niezbędnych do utrzymania witaminy K w postaci aktywnej (hydrochinon). Warfaryna zatem hamuje konwersję witaminy K w organizmie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnych postaci czynników krzepnięcia II, VII, IX i X. Białko C jak i jego kofaktor białko S (inhibitory krzepnięcia zależne od witaminy K), również podlegają działaniu warfaryny.

Warfaryna wchłania się szybko i całkowicie. Charakteryzuje się zatem wysoką biodostępnością, ponieważ maksymalne stężenie we krwi osiąga po około 90 minutach po podaniu doustnym. Pełne działanie terapeutyczne warfaryny uzyskuje się w ciągu od 2 dni do 7 dni od podania pierwszej dawki. 

Warfaryna jest lekiem o wąskim zakresie terapeutycznym. Substancja silnie wiąże się z albuminami osocza. Wskaźnik wiązania z białkami wynosi 98-99%. Pozorna objętość dystrybucji czyli parametru farmakokinetycznego opisującego jak zachodzi ilościowe rozmieszczenie leku w organizmie, wynosi 0,14 l/kg.

Warfaryna jest metabolizowane głównie w wątrobie na drodze hydroksylacji, czyli reakcji chemicznej polegającej na wprowadzeniu do substancji jednej lub więcej grup hydroksylowych. W mniejszym stopniu podlega redukcji za pośrednictwem cytochromów P-450 (grupa enzymów wykazujących aktywność monooksygenazy).

Warfaryna występuje w dwóch formach: (S)-warfaryna i (R)-warfaryna. (R)-warfaryna metabolizowana jest między innymi przez CYP1A2, CYP3A4 i reduktazę karbonylową. (S)-warfaryna niemal całkowicie metabolizowana jest przy udziale enzymu CYP2C9.

Warfaryna wydalana jest niemal całkowicie w formie nieaktywnych metabolitów. Okres półtrwania (R)-warfaryny wynosi od 37 do 89 godzin, a (S)-warfaryny od 21 do 43 godzin. W badaniach potwierdzono, że do 90% dawki doustnej leku znajduje się w moczu, w postaci metabolitów.