Gemcytabina, Gemcytabinum - Zastosowanie, działanie, opis

Gemcytabina jest lekiem przeciwnowotworowym, stosowaną w monoterapii lub w połączeniu z innymi substancjami (paklitakselem, cisplatyną, karboplatyną) do leczenia:

• zaawansowanego raka pęcherza moczowego z przerzutami lub bez;
• zawansowanego gruczolaka trzustki z przerzutami lub bez;
• nieoperacyjnego, nawrotowego bądź przerzutowego zaawansowanego nowotworu piersi;
• zaawansowanej postaci niedrobnokomórkowego raka płuc z przerzutami lub bez;
• zaawansowanego raka nabłonkowatego jajnika z przerzutami lub bez.

Związek podaje się w 30 minutowej infuzji, jeśli dojdzie do wynaczynienia podanie leku powinno zostać przerwane, a infuzja rozpoczęta do innego łożyska naczyniowego. Gemcytabina stosowana jest w ściśle określonych schematach lekowych.

Dawkowanie substancji jest zależne od rodzaju nowotworu, stanu klinicznego pacjenta, jego odpowiedzi na leczenie (ewentualnego rozwoju toksyczności), a także zastosowanych schematów lekowych.

Zwykle stosowane dawki u osób dorosłych wynoszą: od 1000mg/m² powierzchni ciała do 1250 mg/m² powierzchni ciała na dobę.

Dawkowanie gemcytabiny powinno być modyfikowane w zależności od stanu układu krwiotwórczego. Przed podaniem każdej dawki związku należy sprawdzać liczbę neutrofilów (ma być nie niższa 1500 x 10⁶ /l) oraz trombocytów (ma być nie niższa niż 100 000 x 10⁶ /l). Jeśli podczas terapii stężenia powyższych parametrów hematologicznych, znacząco się obniżą należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania gemcytabiny.

Nie oszacowano skuteczności oraz bezpieczeństwa podawania leku u pacjentów poniżej 18 roku życia, nie zaleca się jego stosowania w tej grupie wiekowej.

Zaleca się zachowanie ostrożności przy podawaniu substancji osobom ze schorzeniami nerek czy wątroby, nie ustalono schematu dawkowania dla tych grup pacjentów.

Przeciwwskazaniem do podawania gemcytabiny jest występowanie reakcji nadwrażliwości na związek. Substancji nie należy stosować w trakcie karmienia piersią.

Częstsze podawanie związku oraz wydłużanie czasu jego podania (infuzji) zwiększa toksyczność gemcytabiny.

Leczenie substancją wiąże się z możliwością hamowania czynności szpiku kostnego i występowania zaburzeń hematologicznych takich jak trombocytopenia, neutropenia bądź obniżona liczba leukocytów. U pacjentów przed otrzymaniem pierwszej dawki leku oraz każdą kolejną należy kontrolować ilość płytek krwi, neutrofilów oraz ogólną liczbę leukocytów. W przypadku pojawienia się mielosupresji zaleca się modyfikację dawki leku, bądź czasowe zaprzestanie podawania związku, do momentu normalizacji czynności układu immunologicznego. Zaburzenia hematologiczne występujące w  wyniku stosowania gemcytabiny zwykle nie trwają długo i całkowite przerwanie terapii z tego powodu zdarza się stosunkowo rzadko.

W przypadku podawania leku z innymi substancjami wykorzystywanymi w chemioterapii, ryzyko uszkodzenia czynności szpiku kostnego wzrasta.

Związek należy stosować ostrożnie w przypadku występowania zaburzeń funkcji nerek oraz wątroby, nie ma obecnie zaleceń informujących o zmienianych schematach dawkowania dla tej grupy pacjentów,. Zaobserwowano jednakże, że stosowanie gemcytabiny  u pacjentów ze schorzeniami wątroby, może zwiększać ryzyko dalszej degradacji tego narządu.

Podczas leczenia związkiem pacjenci powinni mieć wykonywane okresowe badania oceniające funkcjonowanie wątroby i nerek.

Stosowanie radioterapii podczas jednoczesnego przyjmowania gemcytabiny (lub w odstępie krótszym niż 7 dni), zwiększa wrażliwość na radioterapię i skutkuje pojawieniem się ciężkich działań niepożądanych.

Nie należy podawać żywych szczepionek (w tym także atenuowanych) w okresie leczenia gemcytabiną.

U niektórych pacjentów przyjmujących związek, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami, obserwowano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) objawiającego się głównie gwałtownym wzrostem ciśnienia oraz drgawkami. Symptomami towarzyszącymi mogą być również splątanie, utrata wzroku, letarg czy też ból głowy. W celu potwierdzenia pojawienia się zespołu PRES wykonuje się MRI. Po zdiagnozowaniu powyższego zespołu leczenie gemcytabiną należy przerwać i zastosować odpowiednią terapię podtrzymującą.

Substancja może powodować zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów kardiologicznych w trakcie leczenia gemcytabiną.

Podczas podawania leku, niekiedy obserwowano pojawienie się ciężkich działań niepożądanych ze strony płuc, łącznie z ich obrzękiem czy śródmiąższowym zapaleniem płuc. Podczas terapii pacjent powinien być monitorowany pod kątem wystąpienia powyższych działań niepożądanych. W przypadku diagnozy wystąpienia zaburzeń układu oddechowego należy przerwać podawanie gemcytabiny oraz wdrożyć odpowiednie leczenie.

Substancja może powodować zaburzenia płodności u mężczyzn.

W trakcie stosowania gemcytabiny, u niektórych osób dochodziło do rozwoju objawów zespołu hemolityczno-mocznicowego, który stanowi zagrożenie dla zdrowia i życia pacjentów. Jeśli podczas podawania leku wystąpią objawy takie jak/; gwałtowne obniżenie poziomu hemoglobiny, małopłytkowość czy zwiększenie stężenia bilirubiny, azotu mocznikowego oraz kreatyniny w osoczu, leczenie gemcytabiną należy przerwać jak najszybciej i w razie konieczności zaleca się rozpoczęcie dializowania pacjentów.

Podczas podawania związku w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami, obserwowano występowanie zespół przesiąkania włośniczek, który w kilku przypadkach był zakończony zgonem. Jeśli w trakcie leczenia pojawią się objawy powyższego zespołu (obrzęk, ciężkie niedociśnienie, hipoalbuminemia, obrzęk płuc czy zaburzenia czynności nerek), należy jak najszybciej zaprzestać stosowania gemcytabiny i wdrożyć odpowiednią terapię.

Działania niepożądane gemcytabiny takie jak senność, mogą wpływać negatywnie na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn mechanicznych.

Podczas leczenia gemcytabiną nie należy podawać żadnych żywych szczepionek szczególnie przeciwko żółtej febrze oraz żywych atenuowanych (osłabionych, unieszkodliwionych), ze względu na ryzyko rozwoju zagrażających życiu ogólnoustrojowych zakażeń.

Stosowanie gemcytabiny później niż 7 dni przed rozpoczęciem radioterapii podczas radioterapii lub do 7 dni od jej zakończenia zwiększa ryzyko pojawienia się ciężkich skutków ubocznych takich jak zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy czy pęcherzyków płucnych. Dowiedziono, że lek zwiększa wrażliwość organizmu na radioterapię, dotychczas nie ustalono optymalnego schematu stosowania leku w połączeniu z radioterapią. Radioterapia oraz podawanie gemcytabiny w powyższych przedziałach czasowych jest przeciwwskazanie.

W badaniach na zwierzętach związek wykazywał działanie teratogenne oraz embriotoksyczne. Z mechanizmu działania gemcytabiny oraz wyników eksperymentów przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że gemcytabina podawana w okresie ciąży może wpływać toksycznie na rozwój zarodka/płodu. Przed rozpoczęciem leczenia wszystkie kobiety w ciąży oraz w wieku produkcyjnym, jak również mężczyźni w wieku produkcyjnym, powinni zostać poinformowani o prawdopodobnym szkodliwym wpływie leku na przebieg ciąży. Kobietom oraz mężczyznom zdolnym do posiadania potomstwa (gamety męskie w wyniku leczenia związkiem, również mogą odpowiadać za szkodliwy wpływ na rozwój zarodka/płodu) należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres trwania terapii oraz przez pół roku po jej zakończeniu.

Obecnie znane są dwa przypadki stosowania gemcytabiny przez kobiety w okresie ciąży (II oraz III trymestr) w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. U jednego z dzieci nie odnotowano żadnych chorób ani zaburzeń rozwojowych, u drugiego zaś zdiagnozowano przewlekła chorobę płuc, której przebieg udało się opanować.

Dopuszcza się podawanie związku w okresie ciąży, ale tylko jeśli kobieta jest poinformowana o wysokich ryzyku zdrowotnym dla zarodka/płodu.

Decyzję o stosowaniu gemcytabiny podczas ciąży podejmuje lekarz.

Nie wiadomo, czy substancja przenika do pokarmu kobiecego. Jednakże, ze względu na ryzyko pojawienia się ciężkich działań niepożądanych u oseska, karmienie piersią podczas terapii oraz tydzień po jej zakończeniu gemcytabiną jest przeciwwskazane. 

Po podaniu gemcytabiny zwierzętom, u samców obserwowano hipospermatogenezę. Uważa się, że związek prawdopodobnie wpływa negatywnie na produkcję spermy u mężczyzn, wywołując u nich bezpłodność, która może być trwała. W związku z tym, że mężczyznom leczonym gemcytabiną, nie zaleca się poczęcia dziecka w trakcie terapii oraz 6 miesięcy po jej zakończeniu, wszystkich mężczyzn należy poinformować  o możliwości zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Podczas dożylnego podawania gemcytabiny mogą pojawić się następujące działania niepożądane:

• bardzo często: mielosupresja, leukocytopenia, trombocytopenia oraz anemia, krwiomocz, białkomocz, objawy grypopodobne, trudności z zasypianiu, obrzęki obwodowe oraz twarzy, duszność, nudności oraz wymioty, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, ALAT), fosfatazy zasadowej, łysienie, alergie skórne mogące objawiać się wysypką oraz świądem;
• często: potliwość, swędzenie powłok skórnych, zwiększenie poziomu bilirubiny, zaparcia, biegunka, zapalenie oraz owrzodzenia jamy ustnej, kaszel, stany zapalne śluzówki nosa, bóle głowy, bezsenność oraz nadmierna senność, brak łaknienia, gorączka neutropeniczna, ból pleców, bóle mięśniowe, dreszcze, osłabienie, a także gorączka;
• niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc oraz skurcz oskrzeli;
• rzadko: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, łuszczenie naskórka, tworzenie się pęcherzy i owrzodzeń na skórze, hipotensja, zawał serca oraz wzrost aktywności γ-glutamylotransferazy;
• bardzo rzadko: reakcje skórne o ciężkim przebiegu, trombocytoza, reakcja rzekomoanafilaktyczna;
• częstość nieznana: niewydolność nerek, ciężka hepatotoksyczność, niewydolność wątroby, niedokrwienne zapalenie płuc, udar mózgu, zespół Lyella, zespół Stevensa-Johnsona, zgorzel, objawy zapalenia naczyń, obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, niewydolność mięśnia sercowego oraz zaburzenia rytmu, głównie arytmie nadkomorowe.

Jako główne objawy przedawkowania u zwierząt obserwowano mielosupresję, nasiloną wysypkę oraz parestezje.

Gemcytabina należy do związków o aktywności przeciwnowotworowej, zaliczanej do analogów pirymidyny (antymetabolit pirymidyny).

Mechanizm działania związku opiera się na strukturalnym podobieństwie do naturalnie występujących substancji budujących DNA. Gemcytabina jest metabolizowana w komórce do związków, które są włączane do łańcucha materiału genetycznego i ze względu na drobne różnice strukturalne hamują działanie enzymów uczestniczących w budowaniu nici DNA. Uważa się, że substancja upośledza również produkcję RNA, ale w dużo niższym stopniu. Działanie gemcytabiny przypada głównie na fazę S życia komórki, w której przygotowuje się ona do podziału, podwajając w tym celu ilość materiału genetycznego. Wbudowanie gemcytabiny do łańcucha DNA, uniemożliwia dalszą syntezę materiału genetycznego oraz przejścia w fazę G₁, co skutkuje indukcją apoptozy komórki nowotworowej.

Stopień wiązania z białkami jest mniejszy niż 10%. Lek nie kumuluję się w organizmie jeśli podaje się go raz w tygodniu.

Gemcytabina jest metabolizowana we krwi, nerkach oraz wielu innych tkankach przez dezaminazę cytydyny. Głównym produktem przemian jest 2’-deoksy-2’,2’-difluorourydyna, który nie wykazuje aktywności biologicznej, z kolei inne metabolity leku, trifosforany dFdCDP i dFdCTP są czynne biologicznie.

Klirens związku jest zależny od płci i wieku, podobnie jak okres półtrwania, który waha się od 42 do 94 minut. Ponad 99% dawki gemcytabiny jest usuwana na drodze nerkowej, tylko około 1% wydalane jest wraz z kałem.