Enoksaparyna, Enoxaparinum - Zastosowanie, działanie, opis

Enoksaparyna jest herparyną o średniej masie i niewielkiej cząsteczce. Substancja czynna wykazuje działanie przeciwzakrzepowe i znalazła zastosowanie w terapii zaburzeń układu krzepnięcia.

Enoksaparyna jest wykorzystywana w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo–zatorowej u pacjentów z ograniczoną zdolnością do przemieszczania się oraz cierpiących na inne ostre jednostki chorobowe (schorzenia reumatyczne, problemy z układem oddechowym, niewydolność serca o ostrym charakterze). Ponadto, bierze również udział w terapii zakrzepicy żył głębokich oraz zatorów płucnych, jeśli schorzenie nie wymaga leczenia zabiegowego.

Lek jest stosowany profilaktycznie, aby zapobiec powstawaniu zakrzepów podczas hemodializy.

Enoksaparyna jest stosowana po zawale mięśnia sercowego oraz w terapii złożonej z kwasem acetylosalicylowym w kuracji niewyrównanej dławicy piersiowej.

Do najważniejszych wskazań pozarejestracyjnych enoksaparyny należy:

• leczenie i zapobieganie zespołowi antyfosfolipidowemu;
• pomocniczo w terapii niektórych chorób nowotworowych;
• leczenie ostrych zespołów wieńcowych;
• terapia schorzeń zakrzepowo–zatorowych u osób poniżej 18 roku życia;
• terapia przeciwzakrzepowa u kobiet ciężarnych po wstawieniu sztucznej zastawki;
• profilaktyka zakrzepicy przy złamaniach kończyn oraz niedokrwienie kończyn dolnych.

U niektórych pacjentów zaleca się profilaktyczne podanie enoksaparyny w celu ograniczenia ryzyka zakrzepów przed operacjami chirurgicznymi.

Dawkowanie enoksaparyny jest zależne od masy ciała i wieku pacjenta, a także od występujących chorób współistniejących i ogólnej kondycji organizmu. Lek występuje w postaci roztworu przeznaczonego do podania podskórnego. Wstrzyknięcie należy wykonać w zwinięty fałd skórny, którego nie należy rozmasowywać po podaniu leku.

Schemat dawkowania enoksaparyny podczas stosowania profilaktycznego u pacjentów ze współtowarzyszącymi ciężkimi schorzeniami układowymi uwzględnia podawanie 40 mg substancji czynnej na dobę. Długość trwania terapii wynosi maksymalnie czternaście dni i jest uzgadniana indywidualnie z lekarzem.

Dawka dobowa leku w przypadku pacjentów poddawanych zabiegom chirurgi ogólnej lub zabiegom chirurgi ortopedycznej jest ściśle zależna od stopnia ryzyka zakrzepowo–zatorowego. Pacjenci ze średnim ryzykiem pojawienia się zakrzepów powinni stosować 20 mg substancji czynnej na dobę, w przypadku wysokiego zagrożenia powikłaniami zakrzepowo–zatorowymi ilość substancji czynnej wzrasta do 40 mg na dobę. Czas przez jaki należy podawać lek po zakończonym zabiegu jest ściśle uzależniony od jego rodzaju i oceniany przez lekarza.

Podczas terapii zakrzepicy żył głębokich dawka jest dobierana indywidualnie do stanu pacjenta (stopnia choroby, ryzyka krwotoku). W przypadku pacjentów z niskim ryzykiem powikłań i nawrotów zaleca się stosowanie 1.5 mg/kg masy ciała. U pacjentów chorobami współistniejącymi wskazane jest podawanie leku w ilości 2 mg/kg masy ciała. Czas trwania terapii jest ustalany przez lekarza, zazwyczaj wynosi dziesięć dni.

U pacjentów, u których zachodzi konieczność wdrożenia terapii z wykorzystaniem doustnych leków przeciwcukrzycowych, konieczna jest ścisła kontrola  międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Działanie leków doustnych może pojawić się z opóźnieniem. 

Terapia niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego wymaga stosowania leku w ilości 1 mg/kg masy ciała pacjenta przez początkowo dwa dni, podczas podawania leku zalecane jest również przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego jako dodatkowej substancji przeciwpłytkowej. Leczenie można kontynuować do momentu poprawy stanu klinicznego.
U pacjentów ze świeżym zawałem serca zaleca się szybkie podanie 30 mg substancji czynnej we wstrzyknięciu dożylnym oraz podanie enoksaparyny również podskórnie w dawce 1 mg/kg masy ciała. Jednocześnie zaleca się wdrożenie dodatkowego leczenia przeciwpłytkowego za pomocą kwasu acetylosalicylowego.

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów u pacjentów poddawanych hemodializie wymaga zastosowania enoksaparyny w ilości 1 mg/kg masy ciała pacjenta. Dawka może zostać zmniejszona o połowę w przypadku wysokiego ryzyka krwawień.

Schemat dawkowania należy zmodyfikować w przypadku współistniejących zaburzeń nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Zaleca się zachowanie ostrożność u pacjentów, którzy cierpią na zaburzenia czynności wątroby.

Przeciwwskazaniem do stosowania enoksaparyny jest nadwrażliwość na tę substancję czynną lub inne substancje z grupy heparyn drobnocząsteczkowych. Innymi ograniczeniami w stosowaniu leku są:

• aktywne krwawienia lub schorzenia związane z wysokim ryzykiem krwotoków;
• znieczulenia zewnątrzoponowe, podpajęczynówkowe lub miejscowe;
• potwierdzona małopłytkowość po zastosowaniu heparyn drobnocząsteczkowych (HIT) do 100 dni przed iniekcją lub stwierdzona obecność przeciwciał w osoczu;
• udar krwotoczny;
• krwawienia związane z wrzodami przewodu pokarmowego;
• zabiegi chirurgiczne dotyczące mózgu, oczu lub rdzenia kręgowego;
• tętniaki naczyń i inne nieprawidłowości dotyczące układu tętniczo– żylnego, w tym upośledzenie przepływu w obrębie naczyń rdzenia kręgowego;
• nowotwory z wysokim ryzykiem krwawienia.

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów, u których stwierdzono małopłytkowość wywołaną przez heparynę. Przeciwciała mogą znajdować się we krwi do kilku lat po wystąpieniu reakcji. Decyzja o podaniu enoksaparyny u pacjenta z małopłytkowością heparynową bez krążących w osoczu przeciwciał powinna zostać dokładnie przemyślana.
Zalecane jest regularne monitorowanie liczby płytek krwi podczas leczenia enoksaparyną. Zwiększone ryzyko małopłytkowości zaobserwowano w przypadku osób po poważnych zabiegach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów cierpiących na nowotwory.

W trakcie leczenia może dojść do znacznego wzrostu stężenia potasu w osoczu. Szczególną ostrożność powinni zachować pacjenci ze współistniejącą cukrzycą, niewydolnością nerek lub kwasicą metaboliczną. W przypadku stosowania enoksaparyny w tej grupie pacjentów zaleca się podawanie leku z zachowaniem szczególnej ostrożności. 

Podczas leczenia enoksaparyną istnieje ryzyko wystąpienia krwawień oraz krwotoków. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku współistnienia zaburzeń homeostazy oraz schorzeń, w wyniku których może dojść do krwawień. 

W trakcie stosowania substancji leczniczej istnieje ryzyko wydłużenia czasu krwawienia. 

Nie zaleca się iniekcji z enoksaparyną w przypadku podejrzenia ostrego zapalenia wsierdzia. Istnieje możliwość krwawień wewnątrzczaszkowych.

Po iniekcji enoksaparyny istnieje prawdopodobieństwo powstania martwicy skóry lub stanu zapalnego naczyń krwionośnych skóry. Podczas zabiegów chirurgicznych dotyczących naczyń krwionośnych zaleca się ścisłe przestrzeganie odstępu między kolejnymi dawkami leku. Odpowiednie zadbanie o homeostazę w miejscu podania zmniejsza ryzyko krwawień.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca nie zostało potwierdzone. W pojedynczych badaniach odnotowano epizody zakrzepicy u niektórych pacjentów. Przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny wykorzystano w profilaktyce zakrzepów u kobiet w ciąży (w tym kobiet ze sztucznymi zastawkami serca), ze względu na niewielką ilość danych skuteczność stosowania leku w tej grupie nie została potwierdzona, a niektóre próby leczenia zakończyły się zgonem. 

Schemat dawkowania i czas trwania kuracji może zostać zmodyfikowany w przypadku występowania jednocześnie ciężkich zaburzeń pracy wątroby oraz poważnej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Stosowanie enoksaparyny nie jest zalecane u osób z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min.

Zamiana enoksaparyny na inna herparynę drobnocząsteczkową nie jest zalecana. Istnieją znaczne różnice między heparynami, zaczynając od bezpieczeństwa i skuteczności stosowania, przez różnice w budowie cząsteczek, na stopniu aktywności wobec układu krzepnięcia kończąc.

Podczas terapii osób w podeszłym wieku zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności. Istnieje zwiększone ryzyko krwawień podczas stosowania leczniczych dawek enoksaparyny. 

Dodatkowa obserwacja jest zalecana podczas leczenia pacjentów zarówno z niską masą ciała, jak i osób otyłych. Możliwe jest wystąpienie znacznych różnic w skuteczności i sile działania leku w tych grupach pacjentów. 

Podczas leczenia przeciwzakrzepowego należy unikać niektórych ziół oraz warzyw mogących wpływać na proces krzepnięcia krwi. Zaliczamy do nich:

• czosnek;
• miłorząb japoński;
• borówkę czarną;
• imbir.

Substancja czynna nie wywiera wpływu na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn lub jej wpływ jest nieistotny.

Preparaty lecznicze jak i dieta bogata w potas mogą prowadzić do wzrostu ryzyka hiperkaliemii (zbyt wysokiego stężenia potasu w osoczu).

Wyniki badań na zwierzętach nie potwierdziły toksycznego lub teratogennego wpływu leku na płód.

Badania przeprowadzone u ludzi nie wskazywały na możliwość przenikania substancji czynnej przez łożysko. Ze względu na niewielką ilość danych stosowanie enoksaparyny podczas ciąży jest możliwe jedynie gdy konieczność terapii przeciwzakrzepowej zostanie potwierdzona przez lekarza.

Enoksaparynę należy odstawić w przypadku konieczności zastosowania znieczulenia zewnątrzoponowego.

Nie można wykluczyć przenikania enoksaparyny do pokarmu kobiety karmiącej. W trakcie badań przeprowadzonych na zwierzętach odnotowano minimalne stężenie leku w mleku.
Stosowanie enoksaparyny podczas karmienia piersią nie jest zalecane i może zostać wprowadzone wyłącznie w związku z decyzją lekarską.

Testy przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu substancji leczniczej na płodność.

Podczas wstrzyknięcia podskórnego istnieje ryzyko wystąpienia:

• bardzo częstego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych;
• częstych: krwotoków, trombocytopenii (małopłytkowości), trombocytozy, niedokrwistości, odczynów alergicznych, bólów głowy, zaburzeń tkanki podskórnej i skóry oraz odczynów w miejscu podania (krwiaki oraz ból w miejscu wstrzyknięcia);
• niezbyt częstych: pęcherzowych zapaleń skóry oraz martwicy tkanek w miejscu podania, a także uszkodzeń hepatocytów (komórek wątroby);
• rzadkich: reakcji anafilaktycznych, krwiaków w kanale kręgowym, cholestatycznych uszkodzeń hepatocytów, guzków w miejscu podania, zaburzeń skóry i i tkanki podskórnej (łysienia, martwicy, plamicy).

Podczas stosowania enoksaparyny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia potasu w osoczu, co może wpływać na wyniki niektórych badań. Ponadto, podczas długotrwałego stosowania odnotowano zwiększone ryzyko osteoporozy.

W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki substancji czynnej istnieje ryzyko wystąpienia krwawień i powikłań krwotocznych.

Substancja czynna wykazuje działanie przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne. Działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny jest związane z jego aktywnością skierowaną przeciwko czynnikom krzepnięcia IIa oraz Xa. Aktywność wobec wymienionych czynników krzepnięcia jest zależna od dawki.

Oprócz aktywność przeciwzakrzepowej związanej z wpływem na czynniki IIa i Xa, substancja czynna wywiera również wpływ na układ antytrombiny III. Dzięki temu enoksaparyna zmniejsza aktywność innych czynników krzepnięcia, do których należy czynniki VIIa krzepnięcia oraz czynnik von Willebranda. Ponadto, dochodzi również do zmniejszenia uwalniania TFPI  (tkankowego czynnika drogi krzepnięcia).

Enoksaparyna po podaniu podskórnym charakteryzuje się niemal 100% biodostępnością. Stan stacjonarny po bezpośrednim podaniu dożylnym i po iniekcji podskórnej zostaje zazwyczaj osiągnięty w drugim dniu terapii.
Maksymalna aktywność substancji czynnej po podaniu podskórnym występuje zazwyczaj po 3 dobie od iniekcji.

Objętość dystrybucji enoksaparyny jest zbliżona do objętości krwi. Substancja czynna wchodzi połączenia z albuminami na poziomie 80%.

Metabolizm enoksaparyny zachodzi w komórkach wątroby i polega na degradacji wiązań disiarczkowych oraz depolaryzacji cząsteczki heparyny do mniejszych podjednostek o zredukowanej aktywności przeciwzakrzepowej.

Enoksaparyna jest wydalana z moczem (40% zastosowanej dawki występuje w moczu jako aktywne i nieaktywne metabolity). Okres półtrwania cząsteczki enoksaparyny wynosi od pięciu do siedmiu godzin.