Syrolimus, Sirolimusum - Zastosowanie, działanie, opis

Syrolimus jest stosowany jako środek immunosupresyjny u biorców nerek, zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu. W tym przypadku zaleca się stosowanie substancji łącznie z cyklosporyną i kortykosteroidami.

Syrolimus wykorzystuje się także w leczeniu limfangioleiomiomatozy, rzadkiej choroby degeneracyjnej płuc, choroby przeszczep-przeciw-gospodarzowi (GVHD) a także w leczeniu przeciwnowotworowym  naczyniakomięśniakotłuszczaka  (AML) oraz innych typów nowotworów nerek.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, odpowiedzi na leczenie. Powinna byż dobierana indywidualnie i optymalizowana w trakcie terapii przez doświadczonych transplantologów.

Dawka doustna zwykle stosowana (dobowa) u osób dorosłych: 2-6 mg.  

Syrolimus należy przyjmować  z jedzeniem lub niezależnie od posiłku. Bardzo istotne jest konsekwentne przestrzeganie raz wybranego schematu. W trakcie leczenia powinno się unikać spożycia grejpfrutów i soku grejpfrutowego, a zwłaszcza nie popijać nim leku.

Przeciwwskazaniem do stosowania jest nadwrażliwość na syrolimus oraz duże zaburzenia w obrębie układu immunologicznego.

W wyniku immunosupresyjnego działania syrolimusa wzrasta podatność na zakażenia oraz możliwość rozwoju choroby nowotworowej, szczególnie nowotworów skóry. Pacjent leczony syrolimusem powinien wykluczyć kąpiele słoneczne i stosować odpowiednie środki ochrony przed działaniem promieniowania UV.

Substancja czynna może zmniejszać skuteczność szczepień. W trakcie leczenia nie zaleca się stosowania żywych szczepionek.

Nie zaleca się stosowania substancji u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub płucami ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie.

Podczas terapii istnieje ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry i alergicznego zapalenia naczyń.

Z racji stosowania syrolimusu w schematach wielolekowych, należy kontrolować czynność nerek i poziom lipidów.

Ppacjentów leczonych fibratami należy monitorować pod kątem rabdomiolizy.

W czasie leczenia nie zaleca się stosowania żywych szczepionek oraz inhibitorów i induktorów CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, ryfampicyna).

Należy unikać spożywania grejpfrutów oraz soku grejpfrutowego podczas terapii  syrolimusem. Flawonoidy i furanokumaryny zawarte w tym owocu zaburzają metabolizm substancji czynnej, zachodzący z udziałem CYP3A4 w wątrobie i powodują zwiększenie jego stężenia we krwi.

Brak danych wskazujących na to, że syrolimus wchodzi w interakcje z alkoholem.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem syrolimusa na zdolność prowadzenia pojazdów.

Nie zaleca się stosowania ziela dziurawca zwyczajnego podczas terapii syrolimusem. Dziurawiec jest induktorem CYP3A4, może przyspieszać metabolizm substancji i w związku z tym obniżać jej stężenie we krwi.

Syrolimus może wpływać na wyniki badań diagnostycznych. Może powodować zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, podwyższenie poziomu cholesterolu i triglicerydów, możliwy jest także białkomocz.

Istnieją ograniczone dane dotyczące podawania syrolimusa kobietom ciężarnym. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na zarodek i płód i związane z tym zwiększoną śmiertelność i zmniejszenie masy płodów.

Ze względu na brak badań i bezpieczeństwo, nie zaleca się stosowania syrolimusa w trakcie ciąży. W czasie terapii oraz 12 tygodni po jej zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję.

Brak danych na temat przenikania syrolimusa do mleka matki karmiącej. W badaniach na szczurach wykazano, że substancja pojawia się w mleku karmiącej samicy. Ze względów bezpieczeństwa, nie należy karmić piersią podczas terapii syrolimusem. 

W badaniach na zwierzętach wykazano zmniejszenie płodności u samców, natomiast u części mężczyzn, zaobserwowano negatywny wpływ na parametry nasienia. Zwykle ustępowały one po zakończeniu terapii syrolimusem.

Na chwilę obecną brak dostępnych, szczegółowych danych dotyczących objawów przedawkowania. Odnotowano przypadek pacjenta, u którego po przyjęciu dawki 150 mg syrolimusa wystąpiło migotanie przedsionków.

Syrolimus hamuje aktywację i proliferację limfocytów T, która występuje w wyniku stymulacji przez antygeny i cytokiny (interleukiny IL-2, IL-4 oraz IL-15). Substancja hamuje także produkcję przeciwciał.

W komórkach, syrolimus wiąże się z immunofiliną FKPB-12. Tworzy się kompleks substancji z białkiem, który hamuje aktywność kinazy mTOR, kluczowej dla cyklu komórkowego i namnażania się komórek u  ssaków. W efekcie tego procesu zostaje zahamowany  cykl komórkowy limfocytów T, co skutkuje działaniem immunosupresyjnym.

Badania wykazały, że przyjmowanie substancji z bogatotłuszczowym posiłkiem wpływa na farmakokinetykę. Stężenie maksymalne syrolimusa jest osiągane w różnym czasie, w zależności od postaci przyjmowanego leku. W przypadku roztworu doustnego, syrolimus jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego a najwyższa wartość stężenia leku w osoczu osiągana jest po upływie od 1 do 2 godzin od podania. W przypadku tabletek doustnych, wydłuża się czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu i ma ono niższe wartości.

Syrolimus wiąże się z białkami osocza na poziomie 92%, w znacznym stopniu przenika też do elementów morfotycznych krwi. 

Syrolimus jest metabolizowany w wyniku procesów O-demetylacji i hydroksylacji przy udziale izoenzymu CYP3A4 w jelitach i w wątrobie. W następstwie tych przemian powstaje 7 metabolitów. Substancja jest także substratem dla glikoproteiny P w jelicie cienkim.

W badaniu na zdrowych ochotnikach, którym podano jednorazową dawkę syrolimusa znakowanego izotopem węgla C14,, około 91% radioaktywnej postaci wykryto w kale, a jedynie 2% podanej dawki została wydalona z moczem. Na podstawie tych danych można wywnioskować, że substancja jest wydalana głównie z kałem.