Pefilgastrim, Pegfilgrastim - Zastosowanie, działanie, opis

Pefilgastrim stosowany jest w celu zredukowania czasu trwania stanu z obniżoną ilością granulocytów obojętnochłonnych (neutrofilów) we krwi obwodowej poniżej normy oraz obniżenie ilości pojawiających się epizodów gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów poddanych terapii przeciwnowotworowej z wyłączeniem przypadków przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych.

Terapia pegfilgastrimem powinną być rozpoczęta i nadzorowane przez doświadczonych lekarzy onkologów i (lub) hematologów.

U dorosłych pacjentów rekomenduje się podawanie dawki 6 mg pegfilgrastymu (jedna ampułkostrzykawka) w każdym cyklu chemioterapii. Iniekcja powinna być wykonana po upływie minimum doby od zakończenia chemioterapii cytotoksycznej. Lek ten należy aplikować we wstrzyknięciu podskórnym w udo, brzuch lub górną część ramienia.

Nie potwierdzono bezpieczeństwa kuracji ani skuteczności pegfilgastrimu u dzieci, dlatego nie określono dawkowania w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek u chorych poddanych chemioterapii nie są wskazaniem do zmiany dawkowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną jest przeciwskazaniem do stosowania pegfilgastrimu.

Pegfilgastrimu nie należy stosować u chorych zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową, gdyż gwarancja bezpieczeństwa zażywania leku nie została potwierdzona.

Należy zachować szczególną ostrożność stosując pegfilgastrim u pacjentów z ostrą białaczką szpikową, również występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego, gdyż w tej grupie terapeutycznej nie rozpoznano długotrwałych efektów stosowania tego leku.

Profil bezpieczeństwa pegfilgastrimu nie został również potwierdzony w terapii pacjentów, którym aplikowane były wysokie dawki cytostatyków.

Należy szczególną uwagę poświęcić tym chorym, którzy w niezbyt odległej przeszłości borykali się z zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc, gdyż niezbyt częstym powikłaniem terapii pegfilgastrimem są działania toksyczne w obrębie płuc, szczególnie śródmiąższowa infekcja tych narządów.

W przypadku zaistnienia takich objawów jak: kaszel, podwyższona temperatura ciała, trudności w oddychaniu pojawiające się równolegle z symptomami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach oraz wzrost ilości granulocytów obojętnochłonnych mogą wskazywać na początek zespołu ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych. W takiej sytuacji lekarz może zarządzić terminację leczenia pegfilgastrimem i wdrożyć odpowiednią terapię.

Po aplikacji  czynnika wzrostu kolonii granulocytów zauważono pojawianie się zespołu przesiąkania włośniczek, który objawia się zbyt niskim ciśnieniem krwi, niedostatkiem albumin we krwi, opuchlizną oraz zagęszczeniem krwi. Pacjentów, u których taki zespół zaistniał należy uważnie obserwować, a w razie potrzeby zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Terapia pegfilgastrimem obarczona jest ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych w obrębie śledziony. Najczęściej są to bezobjawowe epizody powiększenia śledziony, sporadycznie zanotowane przypadki pęknięcia tego organu zakończone śmiercią. Z tego powodu w trakcie podawania pegfilgastrimu należy regularnie monitorować stan śledziony.

Stosowanie samego pegfilgastrimu nie zabezpiecza przed wystąpieniem małopłytkowości oraz zmniejszeniem poniżej normy stężenia hemoglobiny we krwi w wyniku zastosowania  pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej. Dlatego rekomenduje się regularne kontrolowanie poziomu trombocytów i hematokrytu. Szczególną ostrożność należy zachować podczas chemioterapii lekami, które mogą wywoływać poważną trombocytopenię.

Stosowanie pegfilgastrimu u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową lub cechami tej choroby wiąże się z ryzykiem wystąpienia przełomu choroby. Stąd też ordynując pegfilgastrim pacjentom w takiej grupie terapeutycznej należy zachować szczególną  i monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne.

Podczas stosowania pegfilgastrimu możliwe jest pojawienie się przejściowego stanu leukocytozy, objawiającej się podwyższonym poziomem krwinek białych we krwi. Ilość leukocytów w trakcie terapii omawianym lekiem powinna być regularnie sprawdzana, a w przypadku jej wzrostu powyżej 50 × 10⁹/l konieczna jest terminacja kuracji pegfilgastrimem.

Podczas stosowania pegfilgastrimu wysoce prawdopodobne jest wystąpienie immunogenności. Zdolność pegfilgastrimu do wywołania przeciwko sobie swoistej odpowiedzi odpornościowej nie jest duża, ale przewiduje się wystąpienie przeciwciał wiążących,. Nie potwierdzono, by miały one właściwości neutralizujące.

Pegfilgastrim  wywiera mało znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Brak jest potwierdzonych badań dotyczących aplikowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Obserwacje zwierząt dowiodły szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie rekomenduje się stosowania pegfilgastrimu w trakcie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Brak jest potwierdzonych  danych dotyczących przenikania pegfilgastrimu lub jego metabolitów do pokarmu naturalnego. Nie można wyeliminować ryzyka szkodliwego działania dla noworodków/dzieci. Należy rozważyć bilans korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki, gdyż równoległe karmienie pokarmem matki i jej leczenie pegfilgastrimem nie jest wskazane.

Pegfilgrastym nie wywiera negatywnego wpływu na rozrodczość ani  na płodność, co potwierdziły badania u samców i samic szczurów. Polegały one na podaniu skoncentrowanej dawki tygodniowej, 6-9 razy większej niż dawka rekomendowana u ludzi.

Stosowanie pegfilgastrimu obarczone jest ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, które pojawiają się z różną częstotliwością. Bardzo często pacjenci stosujący ten lek mogą napotkać bóle głowy, mdłości oraz dolegliwości ze strony układu kostno- i mięśniowo-stawowego. Często pacjenci zmagają się ze skazą krwotoczną w wyniku obniżonej ilości płytek krwi. Niezbyt często chorzy zmagają się z dolegliwościami ze strony śledziony (jej powiększenie lub pęknięcie), wzrostem poziomu białych krwinek (leukocytoza), reakcjami nadwrażliwości włącznie z reakcją anafilaktyczną, podwyższoną ilością kwasu moczowego, skutkami niepożądanymi ze strony układu oddechowego (stany zapalne i zwłóknienia płuc), ostrą reakcją skórną przebiegającą ze wzrostem temperatury ciała, stanem zapalnym naczyń krwionośnych w skórze, bólem w klatce piersiowej niezwiązanym z pracą serca oraz zaburzeniem czynności wątroby, manifestującym się podwyższonym poziomem ASPAT i ALAT. Rzadko występuje zespół przesiąkania włośniczek.

Podanie dawki wielokrotnie przewyższającej ilość rekomendowaną nie spowodowało wystąpienia ciężkich skutków niepożądanych.

Neutrofile to krótkotrwałe komórki odpornościowe, które są bardzo podatne na śmierć po chemioterapii mielosupresyjnej. Takie wyraźne zmniejszenie liczby neutrofili podczas chemioterapii zwiększa ryzyko hospitalizacji, zakażenia i śmiertelności związanej z infekcją. Wpływa również bezpośrednio na wyniki kliniczne pacjentów, jeśli przypadki gorączki neutropenicznej wymagają zmniejszenia dawki lub opóźnienia harmonogramu chemioterapii, zmniejszając w ten sposób kliniczną skuteczność chemioterapii i korzyści klinicznych dla pacjenta z otrzymania odpowiedniego leczenia. G-CSF jest endogennym hematopoetycznym czynnikiem wzrostu, który stymuluje komórki granulopoetyczne z linii neutrofili. Pegfilgastrim naśladuje swoje  działanie biologiczne i wiąże się z tym samym receptorem G-CSF, który ulega ekspresji na komórkach linii mieloidalnej, takich jak prekursory granulocytów i dojrzałe neutrofile. Po związaniu liganda, receptor G-CSF ulega zmianie konformacyjnej i aktywuje kilka dalszych szlaków sygnałowych, w tym JAK / STAT, PI3K / AKT i MAPK / ERK. Szlaki te działają w celu zwiększenia proliferacji i różnicowania komórek progenitorowych granulocytów, indukowania dojrzewania komórek progenitorowych oraz zwiększania przeżywalności i funkcji dojrzałych neutrofili.

Wchłanianie pegfilgastrimu jest w dużej mierze zależne od układu limfatycznego ze względu na przyłączoną grupę PEG, która przyczynia się do dużego rozmiaru leku. Po podaniu podskórnym jest on powoli wchłaniany i osiąga stężenie maksymalne w ciągu 1-2 dni.

Objętość dystrybucji pegfilgastrimu wynosi około 170l. Jego wiązanie z białkami osocza jest mało prawdopodobne.

Nie wiadomo, czy pegfilgastrim jest metabolizowany do głównych metabolitów. Po związaniu się z celem terapeutycznym jest on wchłaniany przez neutrofile i podlega nieswoistej degradacji.

Ugrupowanie glikolu polietylenowego ogranicza klirens nerkowy przez przesączanie kłębuszkowe pegfilgastrimu, w wyniku czego klirens zależny od neutrofili jest główną drogą eliminacji. Ten szlak wydalniczy jest zapoczątkowany przez wiązanie pegfilgastrimu z receptorem G-CSF na powierzchni komórek do internalizacji kompleksu pegfilgastrim-receptor poprzez endocytozę, a następnie degradację wewnątrz komórki. Chociaż klirens wątrobowy nie został dobrze scharakteryzowany dla pegfilgastrimu, wiadomo, że zmiany klirensu wątrobowego nie mają wpływu na jego niepegylowany prekursor filgastrim. Okres półtrwania pegfilgastrimu w surowicy jest wysoce zmienny i zależny od bezwzględnej liczby neutrofili i mieści się w zakresie 15-80 godzin po podaniu podskórnym. Klirens zależy od liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz masy ciała pacjenta. Zwiększa się on wraz ze wzrostem liczby neutrofili i mniejszej masy ciała. Pozorny klirens surowicy wynosi 14 ml/h/kg.